对苯二甲酸致大鼠膀胱癌分子机制的研究
对苯二甲酸(terephthalicacid，TPA)是目前世界上生产和使用最为广泛的化学物质之一，主要用于合成纤维、树脂和胶片等。随着其需求量的日益增多，生产规模不断扩大，TPA职业接触人群的数量骤增。虽然TPA属非遗传毒性化合物，但慢性毒性试验表明TPA可诱发大鼠膀胱结石的形成、膀胱上皮增生乃至膀胱癌。然而，TPA能否促进大鼠膀胱癌的发生，以及长期机械刺激促进或诱导大鼠膀胱癌的分子机制尚不清楚。本研究通过两阶段致癌和中期诱癌试验，初步探讨了TPA促进和诱导大鼠膀胱癌发生的分子机制。
第一部分
对苯二甲酸促进大鼠膀胱癌发生的分子机制
目的：通过建立两阶段大鼠膀胱癌模型，探讨对苯二甲酸(terephth-alicacid，TPA)的促癌活性及促进膀胱癌发生的分子机制。
方法：190只6周龄雄性Wistar大鼠随机分为10组。1-5组和6-10组大鼠每周两次分别腹腔注射甲基亚硝基脲(MNU)和冰柠檬酸盐缓冲液(pH=6.0)，持续4周。在随后的22周，大鼠分别饲以含5﹪TPA(2，7组)、5﹪TPA+4﹪NaHCO3(3，8组)、1﹪TPA(4，9组)和0﹪TPA(5，10组)的饲料。
结论：p16INK4a-cyclinD1/Cdk4-pRb通路的紊乱和PGE2水平的升高参与大鼠膀胱癌的发生过程，TPA的促癌活性主要是通过膀胱结石的形成来实现的。
第二部分前列腺素E2合成通路在对苯二甲酸诱导大鼠膀胱癌中的作用
目的：通过中期诱癌试验，进一步探讨TPA诱导大鼠膀胱癌发生过程中PGE2的生物合成机制。
方法：48只6周龄雄性Wistar大鼠随机分为4组。1、2组和3、4组大鼠分别饲以含5﹪TPA和0﹪TPA饲料，1、3组和2、4组大鼠分别于24周和48周末处死。逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测膀胱组织中细胞质的磷酸脂酶A2(cPLA2)、环氧化酶-1(COX-1)、环氧化酶-2(COX-2)、膜相关前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)和膜相关前列腺素E合成酶-2(mPGES-2)的mRNA水平。
结论：在TPA诱导的大鼠膀胱癌发生过程中，经过cPLA2-COX-2-mPGES-1通路合成的高水平PGE2起着重要的作用。PGE2可作为膀胱癌发生的生物标志物，cPLA2和mPGES-1可作为发展膀胱癌化学预防策略的新靶标。
膀胱癌;对苯二甲酸;细胞周期蛋白;膀胱结石;甲基亚硝基脲;致癌作用
南京医科大学
硕士
卫生毒理学
王心如
2006
中文
R737.14;R730.231
73
2007-05-23（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）