高糖基化hCG在妊娠滋养细胞疾病及21-三体产前筛查中的临床意义
人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)是妊娠期间由胎盘滋养层细胞分泌产生的一种糖蛋白激素，其在血、尿中以多种分子形式存在，包括有规则hCG、游离a亚基、游离β亚基、β亚基羧基末端丢失的hCG、高糖基化hCG，以及尿β核心片段等。多种hCG相关分子的分泌水平与妊娠、一些妊娠相关疾病以及某些肿瘤的发生发展密切相关，因此作为一种特异性的实验室指标常广泛应用于临床辅助诊断，如检测尿β亚基为主的妊娠早早孕检测试剂；监测规则hCG的水平反映妊娠的发展情况；检测血清游离β亚基辅助诊断或监测滋养细胞肿瘤或其它一些非妊娠性恶性瘤(睾丸瘤、胚胎细胞瘤等)。
近来，国外许多学者对其中另一个相关分子—高糖基化hCG(hyperglycosylatedhCG，HhCG)的关注日益增加，并提出HhCG在许多妊娠相关疾病中有突出的指示意义，如早期流产、先兆子痫、滋养细胞肿瘤、21-三体综合征产前筛查等等。HhCG主要由未分化或部分分化的细胞滋养层细胞合成表达，具有侵袭性，故又称侵袭性滋养细胞抗原(invasivetrophobalstantigen，ITA)。由于其独特的侵袭性质，对一些细胞滋养层细胞异常增生或分化不良的妊娠相关疾病的发生、发展可能存在独特的侵袭作用，并且通过对HhCG水平的检测可以直接的反映细胞滋养层细胞的增生情况。在妊娠滋养细胞疾病、21-三体综合征妊娠、早期流产、先兆子痫等妇产科临床常见疾病中，细胞滋养层细胞或增生异常，或不能正常分化，或低水平表达，存在HhCG的过多分泌或分泌不足。因此检测血清或尿液中HhCG的水平可以辅助诊断或监测甚至预示疾病的发生或发展情况，由此可见HhCG作为一个新的hCG相关2分子标志物在妇产科学实验室诊断应用上存在相当大的发展空间。目前，国内对HhCG的研究几近于零，本实验以我国人群作为实验对象，观察HhCG在两种妊娠疾病即妊娠滋养细胞疾病、21-三体综合征妊娠中的异常表达以及作为特异标记物的敏感性。
目的：1、了解妊娠滋养细胞疾病患者血清HhCG的异常表达情况，以及血清HhCG的表达水平与滋养细胞疾病病理变化的相关性。
2、检测胎儿为21-三体者的妊娠患者孕中期血清HhCG水平并与同期正常妊娠比较，探索HhCG用于产前筛查的指示性意义。
方法：1、HhCG的检测：HhCG采用B152-B207二位点夹心免疫分析法，以B152抗体为检测抗体，特异的结合HhCG；B207抗体为标记抗体，对hCGβ亚基特异，结合在HhCG的另一个相应位点，通过光谱仪检测标记物的信号，根据定标浓度转化为HhCG的浓度。检测仪器为美国NicholsDiagnostics公司生产的Nichols全自动化学免疫发光分析仪。
2、F-β-hCG的检测：Wallac全自动免疫分析仪上测定。
3、总hCG的检测：DPC免疫仪上检测。
结果：第一部分HhCG与妊娠滋养细胞疾病1、收集33例葡萄胎(治疗前)、26例滋养细胞肿瘤(葡萄胎恶变转化)与55例正常妊娠(孕8-12周)妇女血清，检测葡萄胎、滋养细胞肿瘤(侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌)患者血清HhCG、F-β-hCG、总hCG水平，以正常妊娠作为对照。得出葡萄胎、滋养细胞肿瘤HhCG/总hCG、F-β-hCG/总hCG明显高于正常妊娠(p＜0.001)；滋养细胞肿瘤HhCG/总hCG、F-β-hCG/总hCG明显高于葡萄胎(p＜0.005、p＜0.001)；葡萄胎、滋养细胞肿瘤HhCG/总hCG3显著高于F-β-hCG/总hCG(p＜0.001)。
2、32例住院葡萄胎患者HhCG水平与病理变化基本呈正相关：随着滋养细胞的增生程度增加，HhCG/总hCG值也相应增高；3例患者由葡萄胎发展为滋养细胞肿瘤，监测HhCG，随着病情恶化，HhCG/总hCG值出现异常升高：滋养细胞肿瘤患者HhCG/总hCG值与疾病的临床分期没有明显的相关变化。
第二部分HhCG与21-三体综合征产前筛查1、收集17例21-三体综合征妊娠患者和98例同期正常妊娠妇女孕中期的血清。17例21-三体综合征妊娠患者的HhCGMoM值中位数为10.11，约是正常妊娠中位数值(3.55)的3倍。将115例孕妇按AFP、F-β-hCG筛查结果分成21-三体综合征妊娠、筛查高风险的正常妊娠和筛查低风险的正常妊娠三组，三组数据呈对数正态分布，组间比较，21-三体综合征妊娠患者HhCGMoM值高于筛查高风险与低风险正常妊娠组(p＜0.02、p＜0.001)。
2、17例21-三体综合征妊娠患者中2例AFP、F-β-hCG产前筛查为假阴性(21-三体的风险率分别是1/860与1/1000)，其血清HhCGMoM值为7.5、10.11。参考2004年PandianR.等研究中5％假阳性率的风险值(即正常妊娠的95百分位数)2.9MoM，2例假阴性者显示HhCG筛查为阳性，以HhCG筛查作指示为21-三体高风险。
结论：HhCG与妊娠滋养细胞疾病：1、与相应月份正常妊娠比较，妊娠滋养细胞疾病患者血清HhCG升高明显，并且血清HhCG与滋养细胞疾病的病变发展显著相关，随着疾病的恶化，血清HhCG有显著上升的表现。检测血清HhCG水平可作为诊断妊娠滋养细胞疾病病情程度与治疗指导的重要参考。
2、游离β-hCG也能一定程度的提示滋养细胞肿瘤的恶变情况，可用以辅助诊断滋养细胞肿瘤。但与HhCG比较，葡萄胎、滋养细胞肿瘤患者分泌F-β-hCG的水平明显低于HhCG。在滋养细胞疾病中F-β-hCG虽有异常升高，与总hCG的比值多不超过5％，而HhCG占总hCG的比值甚至达到一半以上。
因此，HhCG作为检测或监测妊娠滋养细胞疾病的标志物更为灵敏。
HhCG与21-三体综合征产前筛查1、21-三体综合征妊娠患者孕中期血清HhCG高于同期正常妊娠，HhCG具有潜在的、突出的产前筛查能力。
2、与AFP+F-β-hCG联合检测可提高21-三体综合征的检出率。
高糖基化hCG;滋养细胞疾病;三体综合征;妊娠;人绒毛膜促性腺激素;糖蛋白激素
浙江大学
硕士
临床检验诊断学
吕时铭
2006
中文
R71;R446.1;Q575.12;Q492.6
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2006-11-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）