第四代头孢菌素——头孢吡肟的合成
目前，第四代头孢菌素与第三代头孢菌素相比，有更广的抗菌谱，增强了对抗革兰氏阳性菌的活性。第四代头孢菌素对大多数由质粒和染色体介导的β-内酰胺酶稳定，并且不诱导产生β-内酰胺酶。同时，其分子带有一个额外的正电核更容易穿透革兰氏阴性菌的细胞膜。这些特点显示，第四代头孢菌素可用于对以前的头孢菌素耐药的感染。盐酸头孢吡肟(CefepimedihydrochlorideBMY-28142)为第四代注射用氨噻肟型头孢菌素抗生素，对G-和G+需氧菌具有良好的抗菌活性，由美国Bristol-MyersSquibb公司研制，于1993年首次上市。
头孢吡肟作为一种新的抗菌素，关于它的类似物及中间体的合成报道有很多，它的合成专利报道最早见于1983年。迄今为止合成的方法，文献报道的主要是以3-氯代甲基头孢菌素(GCLH)和以7-ACA，或将氨基和羧基保护的7-ACA为起始原料。
本文通过分析比较以GCLH和7-ACA为起始原料的工艺路线，沿用了Brundidge等提出的“一锅法”合成路线。整个反应条件温和，操作简单，收率高，产物纯度高。但是反应中用到了三氟三氯乙烷，不符合环境要求；头孢类品种对热不稳定，回流十几个小时会破坏β-内酰胺环；苯并三唑活性酯价格比较贵，不适合工业化生产；7-ACA难溶于三氟三氯乙烷，反应不彻底。针对这些问题，论文中设计了合适的取代基，并对反应溶剂、结晶溶剂、反应时间、反应温度等一系列问题进行了研究，最终得到重量收率达到48％，含量达到99.5％以上，超过了文献值。成本达到7000元/公斤，具有一定的利润空间。
头孢吡肟;合成路线;头孢菌素;β-内酰胺酶
北京化工大学
硕士
制药工程
袁其朋;孙京国
2005
中文
TQ465.1
62
2006-07-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）