环肽及非肽类内皮素受体拮抗剂的研究
内皮素(Endothelin，ET)是由21个氨基酸残基组成的多肽，现已发现的内皮素有三种异构体ET-1、ET-2和ET-3。ET-1具有强烈血管收缩作用和促进血管平滑肌生长的作用，因此，在心血管系统中发挥着重要的作用。ET与ET受体(ETA与ETB)结合发挥其生物学效应。ETA受体主要介导心血管的收缩作用，而ETB受体释放舒张因子，如前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)而介导心血管舒张作用。许多类型的内皮素受体拮抗剂在各种动物模型上进行了临床前研究，一些已经进行了临床研究。特别是非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦治疗原发性肺动脉高压的有效性和安全性得到了广泛的证明，现已上市。
环肽具有抗酶解的作用，能够延长代谢时间。本课题选择环五肽ETA受体选择性拮抗剂-BQ-123作为先导化合物，基于文献报道的BQ-123的构效关系研究和课题组前期研究成果，设计了一系列新结构类型的环肽类内皮素受体拮抗剂，并且通过L-赖氨酸的氨基引入疏水基团。应用固相多肽合成了BQ-123和3个环肽，结构经质谱鉴定正确。其中Cyclic(D-Trp-D-Asp-Lys-D-Phe)显示了与BQ-123相当的活性。
本文研究了波生坦的全合成。以2-甲氧基-苯酚和2-溴代丙二酸二乙酯为起始原料，对合成路线进行了较大的改进，通过取代、环合、氯化、缩合、醚化、脱保护及碱性水解7步反应，合成得到波生坦，总收率为15.2％，其结构经核磁共振氢谱、质谱和元素分析鉴定，结构确证。
多肽中的酰胺键替换为磺酰胺，化合物的极性、酸性和形成分子内氢键的能力提高。我们设计了磺酰肽类内皮素受体拮抗剂，对其合成进行了探索。
本文合成了2个N端为疏水结构、D-脯氨酸位于中间位置的线性三肽类内皮素受体拮抗剂，这些化合物的生物活性评价正在进行中。
内皮素;内皮素受体拮抗剂;环肽;非肽;波生坦;磺酰肽;三肽
解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院
硕士
药物化学
刘克良
2005
中文
R914
78
2006-06-13（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）