可用于高通量药物筛选载体微球的研究
在目前众多的高通量筛选技术中,临近闪烁分析技术和亲和选择色谱分析技术因操作简便,灵敏度高,通用性强,不局限于一种或一类药物的筛选而具有很大的优势.在这两种分析技术中,有两方面的研究内容是很关键的,即单分散性较好的载体微球的合成和生物大分子(配体、受体、酶等)在载体微球上的负载.它们不但是分析中很重要的实验试剂,而且在很大程度上决定了分析的灵敏度和可靠性.本论文就是从这两方面的研究出发,先后在载体材料的制备技术、载体与生物大分子的相互作用、筛选中相应的数学物理模型的构筑等方面开展了一系列的工作.首先,在利用分散聚合制备单分散载体微球方面,我们详细考察了反应介质、温度、引发剂种类和用量及稳定剂等各种因素对聚合反应的影响.研究结果发现并不象很多研究者所认为的甲基丙烯酸单体无法在乙醇/水体系中沉淀,只要控制好条件,同样可以在其中制备出单分散性较好的载体微球;并且在实验中,我们采用了独特的加热反应方式,使合成微球的粒度均匀性得到了进一步的提高.在研究过程中,我们发现反应体系中环瑚精的引入可极大地提高了聚合效率、缩短了合成周期,对促进最终产物微球的粒度均匀性有一定的积极作用,并显著地增加了粒子的存放稳定性.并且我们率先从热力学和动力学的角度出发,对环糊精在聚合过程的影响作了定量描述,较好的解释了环糊精的作用机理.在利用合成出的载体微球负载生物大分子的过程中,我们首次将Langmuir,Freundlich,Langmuir-Freundlich,Temkin等模型同时引入对一个吸附过程进行了拟合比较,初步探索出了载体材料与生物大分子(酶、蛋白质等)亲合作用的基本规律,发现大分子固定化时存在大分子与大分子之间的相互作用.另外,对温度、pH值、离子强度等条件对吸附过程及生物大分子活性保持的影响也进行了较为深入的研究,获得了详细的相关数据.我们还对生物大分子在载体材料上的吸附模型进行了详细的推导和理论说明,得出筛选的基础力学方程为:lnr-/r+=△H/RT-△S/R<0.
高通量筛选;载体微球;分散聚合;环糊精;吸附模型
中国科学院成都有机化学研究所
博士
有机化学
刘白玲
2004
中文
R962
110
2005-07-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）