内皮素受体拮抗剂的研究
在大量文献调研的基础上,该课题选择BQ-123和BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物,这是基于它们活性强、作用机制明确的特点,而且BQ-123已进入临床研究阶段.基于先导化合物自身的结构特征,参考文献提供的构效关系研究信息,通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法,设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂.经过生物活性筛选,寻找具有高拮抗活性的化合物.并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换,设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物.该文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分;192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选,有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性,其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485;9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当.对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验,在1mg/kg注射剂量下,有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强.根据生物活性评价结果,该文对其构效关系进行了初步的探讨:1)N-端结构对拮抗剂的活性影响很大.当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高,在N-端引入限制性的桥环结构ABO,有利于提高其对受体的选择性;2)N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响,一般选择疏水性较强的亮氨酸;3)将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换,使之成为非肽类化合物,活性基本保持不变,但其抗酶解能力增强;4)C-末端氨基酸的构型应选择D-型,以L-型替换活性消失.
内皮素受体拮抗剂;肽类;非肽类;N端结构;构效关系
解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
博士
药物化学
刘克良
2004
中文
R914
132
2005-05-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）