JAK抑制剂对系统性硬化症皮肤纤维化的保护作用及机制探究
系统性硬化症(SystemicSclerosis,SSc)是一种慢性的可累计多系统的风湿性疾病，广泛的血管功能障碍以及皮肤和内脏器官的进行性纤维化是他的主要特点。目前，SSc的发病率在全球范围内呈现逐年增加的趋势，且死亡率在所有风湿性疾病中位列第一。几乎所有SSc患者均会出现不同程度和范围的皮肤纤维化，严重降低患者生活质量。而目前可选择用于治疗皮肤纤维化的药物有限，亟待探索发现更多的潜在治疗药物。 Janus激酶(Januskinase,JAKs)可参与调节炎症反应、免疫及造血功能相关的多种细胞因子和生长因子的信号传导。Janus激酶-信号转导和转录激活因子(Januskinase-signaltransducersandactivatorsoftranscription,JAK-STAT)信号通路是JAKs介导信号传导的最主要通路。JAK抑制剂(如托法替布、巴瑞替尼)通过抑制JAK-STAT通路的过度活化，在治疗自身免疫性疾病上显示出显著功效。尽管SSc的发病机制尚不明确，但有研究表明SSc患者的纤维化病变与JAK-STAT信号通路有关。 综上所述,JAK抑制剂或可通过抑制JAK-STAT通路改善SSc皮肤纤维化。为了验证此假说，拟从临床研究和基础研究两个方面，探究JAK抑制剂治疗SSc皮肤纤维化的可能作用机制。 研究收集自2020年10月至2022年10月住院的共32例系统性硬化症患者的资料。依据是否使用JAK抑制剂治疗，将其分为两组(JAK组与非JAK组)，并对他们进行了回顾性分析，最终结果提示，JAK组皮肤mRSS评分治疗前后差值明显高于非JAK组，即JAK治疗可以改善皮肤病变。托法替布作为第一代泛JAK抑制剂，或可用于治疗SSc。 构建系统性硬化症小鼠模型，体内模拟药物治疗，观察两种药物的疗效;检测小鼠皮肤组织JAK通路以及各种细胞因子的表达水平。研究结果提示:（1）托法替布、巴瑞替尼均可以有效抑制BLM诱导的皮肤纤维化进展。（2）JAKs在托法替布与巴瑞替尼抗纤维化过程中发挥重要作用。（3）IL-6、IL-9、IL-13、IL-17A、IFN-γ和GM-CSF可能在巴瑞替尼和托法替布抗纤维化过程中发挥重要作用。（4）TGF-β1和CDH11的表达在纤维化过程中均有明显增高，而托法替布和巴瑞替尼均对其进行抑制。 为进一步探究药物作用通路，将体外培养巨噬细胞，给予不同的药物刺激，实验分析JAK抑制剂对巨噬细胞的影响，发现托法替布和巴瑞替尼可以抑制p-JAK2表达，同时还能抑制IL-6、TGF-β1的表达产生，该作用可能与其改善纤维化的疗效有关。 我们在回顾性的临床研究中发现使用JAK抑制剂治疗能抑制SSc患者皮肤纤维化进展，并在动物模型上进行了验证，最终证实了JAK抑制剂对SSc患者存在治疗潜能，且发现JAK-STAT通路可能在其中发挥主要作用:托法替布和巴瑞替尼可能通过调节巨噬细胞的功能，抑制IL-6、TGF-β1的表达来改善纤维化。
系统性硬化症;JAK抑制剂;细胞因子;巨噬细胞
南方医科大学
博士
八年制临床医学
杨敏
2023
中文
R593.2
2023-11-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）