基于代谢组学研究在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎人群中中心性肥胖促进肝细胞癌发生的相关代谢标志物
既往多项研究证实中心性肥胖是各种癌症发生的高危因素。先前的研究发现在接受抗病毒治疗实现持续病毒抑制的慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB,CHB)患者中，中心性肥胖是肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)发生的独立危险因素，然而潜在机制尚不清楚。 目的: 本研究将利用代谢组学技术，通过挖掘中心性肥胖和HCC患者相较于其它人群的差异代谢物，探索中心性肥胖和HCC的代谢关联，从而提出中心性肥胖促进HCC发生的潜在机制。 方法: 本研究共纳入113例研究对象，包括53例CHB相关HCC患者和倾向性评分匹配得到的60例CHB患者。收集HCC患者确诊时(T1)和确诊前18-24个月(T0)的血清标本，以及CHB患者末次回访时(T1)和末次回访前18-24个月(T0)的血清标本。对以上标本进行非靶向代谢组学检测。通过比较各组别间(转癌vs.非转癌，HCCvs.非HCC,中心性肥胖vs.非中心性肥胖)的差异代谢物筛选关键代谢物，并进一步通过HCC预测模型构建、临床特征相关性分析、通路分析和代谢物丰度比较来最终确定参与中心性肥胖促进HCC发生的代谢物。 结果: 通过比较转癌和非转癌组筛选出120个差异代谢物;比较HCC和非HCC组筛选出163个差异代谢物;比较中心性肥胖和非中心性肥胖组筛选出141个差异代谢物。取转癌和非转癌组差异代谢物与HCC和非HCC组差异代谢物的并集，得到224个代谢物，再与中心性肥胖和非中心性肥胖组差异代谢物取交集，最终得到56个关键代谢物。 针对上述关键代谢物，构建HCC预测模型，包括:将单因素logistic回归中p＜0.1的代谢物作为变量构建多因素logistic回归模型，共筛选出7个代谢物(AUC=0.826,灵敏度=83.02％,特异度=75.00％);使用Boruta方法筛选得到5个代谢物并构建梯度提升模型(AUC=0.913,灵敏度=92.68％,特异度=76.09％),最终本研究共计筛选出8个参与中心性肥胖促进HCC发生的代谢物，分别为乙基丙二酸酯、甘氨酰-L-缬氨酸、硫酸百里香酚、5α-雄甾烷-3β,7β-二醇单硫酸盐(2)、(R)-3-羟基丁酰肉碱、1-棕榈酰-GPG(16∶0)、1,2,3-苯三酚硫酸盐(2)、纤维蛋白肽B(1-13)。 T0时HCC患者的乙基丙二酸酯(-0.013vs.0.090,p=0.063)和(R)-3-羟基丁酰肉碱(-0.203vs.-0.075,p=0.089)丰度较非HCC患者有升高趋势;中心性肥胖患者的乙基丙二酸酯(-0.037vs.0.047,p=0.094)和(R)-3-羟基丁酰肉碱(-0.160vs.-0.086,p=0.195)丰度较非中心性肥胖患者也有升高趋势。 结论: 本研究通过代谢组学技术在接受抗病毒治疗的CHB人群中，探索出8种可能参与中心性肥胖促进HCC发生机制的代谢物。尤其是乙基丙二酸酯和(R)-3-羟基丁酰基肉碱可能在HCC发生中起促进作用。本研究为探索中心性肥胖促进HCC发生的机制提供了方向，有望为未来预防和治疗肝癌提供新策略。
肝细胞癌;病理机制;中心性肥胖;慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;代谢组学
南方医科大学
博士
八年制临床医学
樊蓉
2023
中文
R735.7;R730.23
2023-11-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）