尿酸氧化酶口服递送体系的构建
尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，高嘌呤的饮食习惯容易造成尿酸在体内的积累，从而导致痛风。研究表明，痛风已经成为仅次于糖尿病的第二大病。目前临床上治疗痛风的药物中，尿酸酶(UOX)有着最佳的治疗效果。但目前市场上的尿酸酶药物仅有注射剂型，注射方式在给患者带来痛苦的同时也放大了其作为外源性蛋白的副作用。因此，我们需要开发一种新的尿酸酶的利用方式。口服途径给药相对于注射途径具有无创伤性、使用门槛低、优秀的患者依从性巨大优势。但由于尿酸酶具有相对不稳定的结构和较大的分子量，在消化道环境中面临着重重挑战。 最开始，我们设计了缓释片剂的配方，测试了递送及缓释效果。通过传统片剂配方设计，制备了以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架的凝胶骨架缓释片，实现了尿酸酶在8 h内的逐步释放，最终释放度大于80％,为口服尿酸酶产品化打下基础。之后为通过现代材料及药物递送技术，开发了两种口服递送尿酸酶的给药体系。首先我们开发了一种具有抗酶解效果的肠道粘附性水凝胶递送系统。通过多酚氧化酶催化实现了在蛋白酶抑制剂在壳聚糖上的绿色交联，并通过静电作用将这种改性后的壳聚糖包封在海藻酸钠凝胶微球表面。这种方式制备的水凝胶具有显著提高的抗蛋白酶降解作用，能够在6h内的人工肠液处理中保持80％以上的尿酸酶活性，并对肠道黏蛋白溶液中表现出粘附作用。 基于此，我们进一步开发了一种以金属有机框架材料(MOF)及水凝胶为基础的复合递送体系，通过ZIF-90的仿生矿化合成实现了在常温、水相的条件下对尿酸酶的高效包埋，最高负载率大于30％,同时使其能够在6 h内几乎100％的抵御蛋白酶的降解。通过癸酸钠(C10)的后合成修饰显著增强了载体在胃酸中的稳定性，并使Caco-2细胞对载体摄取效果提高了 2～4倍，同时具有良好的ATP响应释放能力，在5 mM的ATP浓度下可以快速降解释放药物。最后通过阴离子水凝胶的包封，使载体实现高效穿过黏液层递送该体系。我们将该工作进行了扩展，发现本方式可以实现不同分子量的蛋白质药物的有效递送，因此是一种普适的递送系统。
口服递送体系;尿酸酶;制备工艺;缓释性能
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
谭天伟
2023
中文
R318.08
2023-09-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）