免疫佐剂QS--21类似物的设计合成与活性测定
QS-21作为一种免疫刺激性齐墩果烷型三萜皂苷,因其显著的佐剂效力，广泛应用于各种疫苗临床研究。鉴于其结构复杂、稳定性差、纯化困难、剂量限制性毒性和不良溶血作用等缺点，本课题通过对QS-21的四个结构域，即三萜单元、三糖和四糖结构、酰基侧链进行设计改造，以期发现制备方便、免疫效果增强、高效低毒的QS-21类似物。 (1)以齐墩果酸为原料，分别在C3位引入羰基、肟官能团，以及在C2位引入羟基，设计合成A片段;(2)对分支三糖和桥接的线性四糖重构优化，以价格低廉的糖分子如葡萄糖、纤维二糖、麦芽三糖替代，并尝试切除四糖片段，缩短合成步骤，即设计合成B、C片段;(3)对结构复杂的多手性中心酰链进行改造，尝试在酰链末端引入葡萄糖、纤维二糖和麦芽三糖，并以酰胺键结构替换与糖单元相连的酯部分，简化结构并提高稳定性，即设计合成D片段;(4)连接各片段合成QS-21类似物24个,并通过核磁共振氢谱、碳谱及其质谱进行结构确认。 对设计合成的QS-21类似物进行了体外溶血试验，通过溶血率的计算，绘制了浓度-溶血关系曲线，研究显示QS-21类似物的抗溶血活性均优于QS-21,其浓度与溶血率表现出一定的量效关系。其中，皂苷化合物L1-L9均未产生溶血，表现出较好的溶血抑制作用;L11-L14在浓度为500μg/mL时溶血率偏高。而L12、L13、L18的溶血作用曲线与QS-21相比,都具有类似的S形关系曲线，推测其溶血作用机理与QS-21相似或相同。初步构效关系研究表明，苷元C3位未经修饰的皂苷化合物，具有良好的抗溶血活性，在酰链末端连接不同糖链后，其溶血作用无明显差异;而C3位氧化的皂苷更易产生红细胞溶血副作用。
免疫刺激性齐墩果烷型三萜皂苷;类似物;分子设计;化学合成;抗溶血活性
北京化工大学
硕士
药学
郑国钧
2023
中文
R979.5
2023-09-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）