内源性乏氧自增强同步放化疗纳米药物的设计与评价
癌症是人类死亡的第二大原因，其治疗手段的研究一直受到广泛的研究关注。近些年来，随着放射治疗技术的快速发展，各种新型的放疗技术逐渐在临床上使用，然而剂量限制毒性一直是放疗疗效的主要限制因素,同时实体瘤内存在的缺氧异质性微环境对放疗有明显的抵抗效果。为了克服放疗剂量限制毒性以及乏氧微环境的放疗抗性，放疗增敏剂的使用成为一种重要趋势。甲硝唑(MN)作为一种广泛研究的乏氧肿瘤放疗增敏剂,同时也是一种良好的乏氧敏感材料，然而，生物利用度的不足以及不良反应的存在限制了其临床应用。替拉扎明(TPZ)作为一种缺氧激活前药，可在缺氧条件下被还原产生自由基以杀伤肿瘤细胞，具有潜在的乏氧增敏能力。然而，肿瘤乏氧区域往往远离血管，乏氧激活药物难以在肿瘤中有效激活，严重限制其应用效果。为克服实体肿瘤的乏氧异质性对同步放化疗的限制作用，肿瘤乏氧微环境改造成为一种潜在的手段。围绕该目标，本论文基于NQO1高效底物在肿瘤组织内过表达的NQO1的作用下消耗氧气产生活性氧的特性，提出构建内源性乏氧自增强能力的同步放化疗纳米药物。利用纳米药物易于在肿瘤血管附近富集的特点，针对性消耗肿瘤组织外周氧气，达到增强肿瘤整体乏氧水平的目的，促使乏氧激活药物无需深部穿透即可高效激活以增敏乏氧同步放化疗。围绕该目标本论文取得如下研究成果: (1)利用放疗增敏剂甲硝唑(MN)和聚乙二醇(PEG5k)成功制备了两亲性大分子聚合物PEG5k-PMNZ。将PEG-PMNZ与大豆氢化磷脂(HSPC)和胆固醇通过微流控法共同制备成囊泡，同时包埋疏水性药物KP372-1和亲水性药物TPZ。通过对载药囊泡的粒径、乏氧响应性、稳定性等理化性质的表征，发现该囊泡粒径在100 nm左右，具有良好的稳定性和乏氧响应性。 (2)通过体外细胞实验对载药囊泡的乏氧响应性药物释放、乏氧放疗能力及其与细胞的相互作用进行评价，作者发现该载药囊泡能够快速被胰腺癌细胞摄取进而杀伤癌细胞，尤其是在缺氧条件下，载药囊泡表现出更强的肿瘤杀伤效果。DNA损伤实验和细胞集落实验也证明了该载药囊泡的放疗增敏效果。 (3)通过对载药囊泡的体内生物分布研究证实该纳米囊泡具有良好的肿瘤靶向性和肿瘤富集能力。对小鼠胰腺癌皮下模型进行抑瘤实验，表明纳米药物本身可以有效地抑制肿瘤生长，辅以放疗后则可进一步增强体内抑瘤效果，证实作者提出的乏氧自增强策略在乏氧肿瘤的放疗增敏中具有重要潜力。
载药囊泡;制备工艺;理化性质;乏氧响应性药物释放;乏氧放疗能力;细胞相互作用
北京化工大学
硕士
生物与医药
甘志华;宋其亮
2023
中文
R318.08
2023-09-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）