注射用药品包装材料可提取物和可浸出物的相容性研究
包装材料与药品之间应具有良好的相容性，为药品提供保护作用的同时，也要保证不会因其中的小分子物质迁移到药品中而引发安全风险。不同剂型的药物中，液体制剂更容易促进可浸出物的溶出，且注射给药途径的生物利用度高，因此注射剂发生相容性问题的风险更高。然而，复杂的工艺配方和众多非有意添加物的存在，可用的可提取物毒性数据较少，以及相关指导原则尚不完善等问题，都给相容性研究带来了巨大挑战。本研究根据目前注射用液体制剂包装材料的使用情况，选取非聚氯乙烯(PVC)软袋、预灌封注射器、预充式注射笔为研究对象，通过超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS)和气相色谱串联四极杆质谱(GC-MS)等多种检测方法，对注射制剂与包装材料之间的相容性进行分析，并基于监管要求，应用多种毒理学方法进行了安全性评估。取得成果如下: (1)针对非PVC软袋，本研究采用UPLC-QTOF-MS和GC-MS技术，分析了暴露于三种提取剂的不同批次的可提取物。基于已建立的三十余种不同聚合物添加剂的相对响应因子库，确定了大容量注射剂的分析评估阈值(AET),筛选出了 30种可提取物，并进行(半)定量分析。采用多元统计学方法，包括主成分分析、热图分析和分层聚类分析来观察各批次间可提取物的差异。最后，进行了可提取物的风险评估和可浸出物的生物安全性评估，以考察非PVC软袋的安全风险。结果显示，2种可提取物的浓度超过安全阈值，其中一种经两款(Q)SAR软件一致性评估具有致突变风险。一部分可提取物在不同批次间的含量存在差异，特别是 1,3-bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione仅在部分批次的样品中超出安全阈值。实际应用过程中，可浸出物的含量皆在安全阈值之内，且可浸出物的细胞毒性结果一致为阴性，表明非PVC软袋具有良好的生物安全性。此项研究为大容量肠胃外给药容器和其他药品包装中可提取物的批次稳定性研究提供了数据参考。 (2)针对预灌封注射器，通过模拟提取或顶空孵化，采用UPLC-QTOF-MS和GC-MS技术，分析了 15种不同厂家、工艺及规格产品中的(半)挥发性及非挥发性可提取物，获得了包含127种可提取物的清单。随后，收集已有相关的毒性数据，并结合四款(Q)SAR软件，建立了包含多个风险因素的预灌封注射器可提取物数据库。在此基础上，利用多标准决策方法，对毒性数据进行整合，开发了一种可提取物的高通量风险关注优先级排序策略，并以可视化方式呈现，确定了可提取物清单中需要被优先关注的高风险物质。结果表明，127种可提取物中有23种可提取物的风险较高，这些物质都具有致突变或者致癌风险，Cramer毒性分级大多为Ⅲ级——高风险。其中环氧乙烷灭菌残留的2-Chloroethanol的风险得分最高，与其在文献中被报道的高毒性相符。根据23种高风险物质的得分加和结果，发现1076等抗氧剂及其降解产物是风险物质的最主要来源。此外，相比于鲁尔锁规格，带针预灌封注射器中的粘合剂成分也带来了额外的风险。此项研究帮助生产厂家应用质量源于设计的理念更好的优化工艺配方，并支持监管机构对高风险可提取物实施科学精确监管。 (3)针对预充式注射笔，建立了注射笔与生物药制剂之间相容性的综合评估体系，从玻璃内表面耐受性，可提取物的安全性，以及蛋白类药物的稳定性三个维度展开研究,全面考察包装储存生物药过程中的潜在安全风险。玻璃内表面耐受性实验中，利用亚甲蓝染色、光学显微镜、扫描电镜等多种表征手段从多种尺度观察制剂与玻璃之间的相互作用。发现Si元素含量随时间增加呈明显上升趋势，其余测试中未发现玻璃内表面有明显的脱片、裂纹等不耐受现象。可提取物的非靶向筛查中，共检出29种可提取物，皆在安全阈值范围内。蛋白药物的稳定性评估中，可提取物中的Michael受体和环氧脂类物质具有与蛋白药物发生共价修饰预警结构,经检测注射笔样品包装的甘精胰岛素可以保持稳定,说明在实际使用过程中可提取物与蛋白药物发生结合的可能性较小。以上结果表明，实验中检测的三种注射笔样品与生物药之间，均具有良好的相容性，但发现的一些高风险点，仍需要在真实药品应用过程中，予以高度关注。此项研究为生物药用预充式注射笔的质量标准构建及安全监管提供了理论参考和技术支持。
药品包装材料;可提取物;可浸出物;相容性分析
北京化工大学
硕士
化学
杜振霞
2023
中文
TQ460.69
2023-09-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）