天然聚合物基多功能抗感染涂层的构建及性能研究
植介入医疗器械相关感染是现代临床医学的一大挑战,对人类健康造成毁灭性威胁。细菌是造成感染的主要病原体之一，特别是多药耐药细菌造成的危害更高，甚至可以危及患者生命。细菌在医疗器械表面黏附是发生医疗器械相关感染的先决条件，因此对其表面进行抗菌修饰具有重要的意义。 然而，传统的释放型、接触型和抗污型抗菌表面存在生物相容性低、作用时效短、影响人体组织整合等问题，可能影响医疗器械自身的治疗功能。针对上述问题，本论文以天然聚合物为基础，面向不同医疗器械的具体需求，通过合理调控成膜液中成膜组分、交联组分和抗菌组分的比例,引入对细菌微酸环境具有响应性的席夫碱结构以交联各个组分，提出采用挥发成膜的方法在不同种类的医疗器械表面构建抗菌涂层。通过便捷的挥发成膜一步修饰法，在骨科内固定材料表面构建稳定的长效自适应抗菌涂层，用于骨折固定后感染的治疗。通过对成膜液的交联组分的调控，在导尿管内外表面构建具有良好抗菌、抗污和润滑性能的涂层，应用于尿路感染的治疗。并在此基础上，对抗菌组分进行了合理设计，在疝气补片表面构建具有良好抗污和抗多药耐药细菌感染的涂层,应用于耐药细菌感染的腹壁疝治疗。该挥发成膜方法具有便捷性、灵活性和普适性，可以通过对不同组分的合理设计，在不同植介入医疗器械表面构建满足不同应用场景的抗菌多功能涂层。具体研究内容如下: 1.为有效应对不同植介入医疗器械的感染，以及相关医疗器械感染存在频繁且反复的难题。本论文第一部分提出在医疗器械表面构建具有细菌响应性释放抗菌剂的涂层。通过醛化改性天然多糖海藻酸钠(SA),采用pH响应的席夫碱结构来负载庆大霉素(GS),实现抗生素的响应性释放杀菌。在本章节中对修饰方案进行不断地改进优化，提出采用挥发成膜一步修饰法在骨科植入体(Ti)表面构建自适应抗菌涂层(Ti-GOG)。通过扫描电镜验证涂层厚度和均匀性均大幅度提升，其厚度约为50μm。通过在生理环境中浸泡7 d后涂层内抗生素仍稳定存在，具有明显的抑菌圈，抑菌圈大小为8.85 mm,证明涂层具有良好的稳定性，能有效应对迟发性感染。Ti-GOG在5次循环抗菌实验均能杀灭99％的细菌，证明其能有效应对反复性感染。通过血液相容性实验证明Ti-GOG具有良好的生物相容性，该方案可用于医疗器械表面抗菌功能化修饰。 2.为验证该成膜修饰方案的可行性，本论文第二部分对Ti-GOG在体内体外进行了更全面的性能验证。成膜液的具体组分分别为成膜组分明胶、交联组分醛化海藻酸钠和抗菌组分庆大霉素。通过不同醛化度的海藻酸钠来进行材料的筛选，Ti-GOG3由于具有高抗生素负载量(1.57 mg cm-2),在体外抗菌实验中能有效对抗5次反复性细菌感染和严重细菌感染(细菌密度为107CFU mL-i),其杀菌率均高达99％。体外实验证明了Ti-GOG3能在pH=5.0的微酸环境中自适应释放抗生素，在连续释放72 h后仍有75.8％的GS剩余，能有效应对迟发性感染。并且Ti-GOG3具有良好的生物相容性，因此该修饰方法可适用于长期植入的骨科类医疗器械。最后在兔胫骨感染的开放性骨折模型中验证材料的体内抗感染性能，Ti-GOG3在早期能有效抑制感染和感染相关的炎症，在后期利于骨折的恢复。 3.为了扩展该成膜修饰方案在不同植介入医疗器械上的应用，本论文第三部分针对导尿管需求抗菌、抗污和润滑的临床需求，对交联组分进行了合理的设计。选用醛化黄原胶作为交联组分，在硅橡胶表面构建了适用于尿路感染的抗菌、抗污和润滑涂层(SR-GXG2)。通过在不同形状的玻璃仪器和不同基材表面进行成膜修饰，证明了该成膜修饰方案的普适性。通过水接触角、摩擦力、表面黏附测试以及抗菌实验验证了材料优异的抗污、润滑和抗菌性能，其中动摩擦系数下降98.73％,在3次循环抗菌实验中杀菌率均高于98％。通过合理设计交联组分，构建了满足导尿管临床应用需求的涂层，证明了该修饰方案的灵活性。通过细胞和血液相容性验证了材料的生物相容性。最后在兔体内尿路感染模型中验证了材料的抗菌和润滑性能，可有效杀灭99.99％的细菌，避免尿路上皮细胞脱落现象。 4.前面三部分证明了该成膜修饰方案的可行性、便捷性、普适性和灵活性。为了进一步拓展对抗菌组分的合理设计以及简化成膜方案，本论文第四部分针对疝气补片设计了具有良好抗污和抗多药耐药细菌感染的涂层(PU-GHB),应用于多药耐药细菌感染的腹壁疝治疗。选用良好亲水和促修复性能的透明质酸进行低醛化度改性作为交联组分，合成具有可反应官能团和PTT/PDT协同抗菌性能的抗菌剂BDP-6作为抗菌组分。通过各组分官能度的定量对成膜方案进行了进一步的简化改进，实现一步交联法来替代两步交联。体外实验验证了材料具有良好的亲水性能，水接触角下降78.79％,同时PTT/PDT协同抗菌可有效杀灭99.99％的多药耐药细菌，并对抗菌机理进行了研究。最后，在大鼠体内腹壁疝耐药菌感染模型中评估了材料的生物相容性和抗菌性能。 综上所述，针对不同植介入医疗器械的感染，本论文通过挥发成膜一步修饰法，成功在不同医疗器械表面构建抗菌功能化涂层。本论文采用的修饰方法具有便捷性、灵活性和普适性，构建的涂层成功应用于骨折固定后感染、尿路感染和腹壁疝多药耐药细菌感染的治疗，对应对不同医疗器械的感染具有一定的学术意义和应用前景。
植介入医疗器械;抗菌涂层;表面修饰;细菌响应
北京化工大学
博士
材料科学与工程
徐福建;段顺
2023
中文
R318.08
2023-09-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）