9种皂苷类中药单体的生物药剂学分类及吸收机制初步研究
目的:本研究通过计算机模拟和实验验证构建一个中药生物药剂学分类的初步评价体系，以皂苷类中药单体人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1、罗汉果皂苷Ⅴ、地榆皂苷Ⅰ、甘草酸、刺五加皂苷B、白头翁皂苷B4和伪原薯蓣皂苷为模型药物，考察其BCS分类及转运机制，探究皂苷结构与其BCS类别的关联性，为后期中药生物药剂学评价体系的构建及模型药物的剂型研究提供理论依据。 方法:首先运用StarDrop软件中ADMEQSAR模型预测模型药物的溶解特性、肠道吸收性质及其吸收是否受P-糖蛋白(P-gp)调控，并进一步用Discoverystudio软件预测模型药物的溶解性及肠道吸收性质。参考摇瓶法及2015《中国药典》中试验法测量模型药物在不同介质中的溶解度，通过计算模型药物最大给药剂量与溶解度的比值(D0)，判断溶解性。实验以Caco-2单层细胞膜探究药物的肠道吸收机制。通过MTT实验考察药物对Caco-2细胞的毒性作用，并筛选出高、中、低三个给药浓度进行转运实验。计算表观渗透系数(Papp)判断其渗透性。进一步考察时间、给药浓度、P-糖蛋白对药物转运速率的影响，计算外排系数(ER)，分析其转运机制。 结果:在pH1.2、4.0、6.8磷酸缓冲液及水中人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、罗汉果皂苷Ⅴ、地榆皂苷Ⅰ、刺五加皂苷B、白头翁皂苷B4和伪原薯蓣皂苷的D0均小于1，为高溶解性药物;三七皂苷R1、甘草酸的D0均大于1，为低溶解性药物。在AP→BL转运实验中人参皂苷Rb1的Papp为7.59×10-6～12.50×10-6cm·s-1;人参皂苷Rg1的Papp为1.19×10-6～4.17×10-6cm·s-1;三七皂苷R1的Papp为6.98×10-6～10.04×10-6cm·s-1;罗汉果皂苷Ⅴ的Papp为9.42×10-6～11.16×10-6cm·s-1;地榆皂苷Ⅰ的Papp为1.12×10-6～3.23×10-6cm·s-1;甘草酸的Papp为0.09×10-6～0.30×10-6cm·s-1;刺五加皂苷B的Papp为1.19×10-6～1.53×10-6cm·s-1;白头翁皂苷B4的Papp为3.57×10-6～8.04×10-6cm·s-1;伪原薯蓣皂苷的Papp为3.125×10-6～10.459×10-6cm·s-1，均为低渗透性药物。在高、中、低三个浓度的转运中，人参皂苷Rb1的ER值分别0.94、0.86、1.23;人参皂苷Rg1的ER值分别为1.12、0.84、0.86;三七皂苷R1的ER值分别为0.94、0.88、1.04;罗汉果皂苷Ⅴ的ER值分别为0.59、0.80、1.00;地榆皂苷Ⅰ的ER值分别为1.50、6.00、6.00;甘草酸的ER值分别为1.47、5.44、1.15;刺五加皂苷B的ER值分别为1.28、2.59、2.26;白头翁皂苷B4的ER值分别为1.63、1.68、1.06;伪原薯蓣皂苷的ER值分别为1.48、1.34、1.01。随着P-gp抑制剂维拉帕米的加入，罗汉果皂苷Ⅴ、地榆皂苷Ⅰ、甘草酸、刺五加皂苷B、白头翁皂苷B4和伪原薯蓣皂苷药物的转运速率Papp均显著上升，P小于0.05，说明这六种药物均为P-gp底物。StarDrop模型预测溶解性结果和实际结果存在差异，预测的五环三萜皂苷均为P-gp底物，与实验结果相同。Discoverystudio软件模型预测的溶解性结果实验结果不一致。两种软件预测的模型药物均为低渗透性药物，与实验结果一致。 结论:人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、罗汉果皂苷Ⅴ、地榆皂苷Ⅰ、刺五加皂苷B、白头翁皂苷B4和伪原薯蓣皂苷为BCSⅢ类药物，三七皂苷R1、甘草酸为BCSⅣ类药物。四环三萜类皂苷:人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1以被动转运为主，均不是P-gp底物;罗汉果皂苷Ⅴ以被动转运为主，转运受P-gp调控。五环三萜类皂苷:地榆皂苷Ⅰ、甘草酸、刺五加皂苷B、白头翁皂苷B4以主动转运为主，均为P-gp底物。甾体类皂苷:伪原薯蓣皂苷以主动、被动两种转运方式存在，且为P-gp底物。苷元结构的不同是四环三萜类皂苷与五环三萜类皂苷吸收机制差异的主要原因。StarDrop软件可以用于预测五环三萜类皂苷是否为P-gp底物。StarDrop软件和Discoverystudio软件不适用于皂苷类药物溶解性的判断，两种软件均可用于皂苷类化合物肠道吸收性质的预测。
皂苷;生物药剂学分类;Caco-2细胞单层模型;溶解性;渗透性;StarDrop软件
延边大学
硕士
药物化学
董政起;冯波
2018
中文
R284
2023-07-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）