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摘要
英文摘要
符号说明
第一部分前言
1．2AD的病理特征及发病因素
1．3AD发病机制
1．4抗AD药物的研究进展
1．4．1神经递质障碍相关的药物
1．4．2Aβ相关的药物
1．4．3Tau蛋白相关的药物
1．4．4炎症相关的药物
1．4．5氧化应激相关的药物
1．4．6金属离子失衡相关的药物
1．4．7钙离子失衡相关的药物
1．4．8其他
1．6GSK-3β抑制剂
第二部分2，3-二氨基吡啶类GSK-3β抑制剂的设计合成及活性评价
2．1．1GSK-3β结构
2．1．2多靶点导向配体策略
2．22，3-二氨基吡啶类GSK-3β抑制剂的合成
2．2．1仪器与试剂
2．2．2A系列化合物的合成
2．32，3-二氨基吡啶类GSK-3β抑制剂的活性评价
2．3．1GSK-3β激酶抑制实验
2．3．2对接研究
2．3．3金属螯合实验
2．3．4抑制Aβ1-42自身诱导的聚集实验
2．3．5解聚Aβ1-42自身诱导的聚集体实验
2．3．6抑制Cu2+诱导的Aβ1-42聚集实验
2．3．7解聚Cu2+诱导的Aβ1-42聚集体实验
2．3．8抑制ROS产生
2．3．9ABTS自由基清除实验
2．3．10细胞毒性和抑制H2O2诱导的神经细胞氧化损伤实验
2．3．11抑制Aβ1-42及Cu2+-Aβ1-42诱导的神经细胞毒性实验
2．3．12抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化实验
2．3．13类药性及血脑屏障穿透预测
2．4小结
第三部分吡啶并吡咯类GSK-3β抑制剂的设计合成及活性评价
3．2吡啶并吡咯类GSK-3β抑制剂的合成
3．2．1仪器与试剂
3．2．2B系列化合物的合成
3．3吡啶并吡咯类GSK-3β抑制剂的活性评价
3．3．2对接研究
3．3．3金属螯合实验
3．3．4抑制Aβ1-42自身诱导的聚集实验
3．3．5解聚Aβ1-42自身诱导的聚集实验
3．3．6抑制Cu2+诱导的Aβ1-42聚集实验
3．3．7解聚Cu2+诱导的Aβ1-42聚集实验
3．3．8ABTS自由基清除实验
3．4小结
第四部分吡啶并吡唑类GSK-3β抑制剂设计合成及活性评价
4．2吡啶并吡唑类GSK-3β抑制剂的合成
4．2．1仪器与试剂
4．2．2C系列化合物的合成
4．3吡啶并吡唑类GSK-3β抑制剂的活性评价
4．3．1GSK-3β激酶抑制实验
4．3．2金属螯合实验
4．3．3抑制Aβ1-42自身诱导的聚集实验
4．3．4解聚Aβ1-42自身诱导的聚集实验
4．3．5抑制Cu2+诱导的Aβ1-42聚集实验
4．3．6解聚Cu2+诱导的Aβ1-42聚集实验
4．4小结
第五部分噻吩并吡唑类GSK-3β抑制剂的设计合成及活性评价
5．2．1仪器与试剂
5．2．2D／E系列化合物的合成
5．3噻吩并吡咯类GSK-3β抑制剂的活性评价
5．3．2对接研究
5．3．3金属螯合实验
5．3．4抑制Aβ1-42自身诱导的聚集实验
5．3．5解聚Aβ1-42自身诱导的聚集实验
5．3．7解聚Cu2+诱导的Aβ1-42聚集实验
5．4小结
第六部分总结与展望
参考文献
致谢
附录
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