新型吲哚类化合物的设计与合成及抗肿瘤活性研究
吲哚是一类重要的含氮杂环，存在于自然界许多生物活性分子之中，吲哚类衍生物在药物治疗领域发挥着重要作用，表现出抗肿瘤、抗菌、抗病毒等药理活性;近年来文献报道一些含稠杂环的吲哚类化合物还具有抗疟疾和抗丙型肝炎病毒等作用。为了提高生物活性，本论文运用拼合原理在吲哚环上引入嘧啶、嘧啶并三氮唑等药效基团，通过有机化学反应制备新型吲哚类化合物，并对其抗肿瘤作用展开探索研究。具体研究内容如下: 目标化合物的制备:以2，4-二氯嘧啶或4H-1，2，4-三氮唑-3-胺为起始原料，利用常见的有机合成反应制备了嘧啶-吲哚的联芳类和嘧啶并三氮唑-吲哚的联芳类系列化合物。此外，以芳香醛或取代靛红为起始原料，与氨基经缩合反应生成亚胺，进一步在Ag(Ⅰ)催化下发生级联环化，制备吡喃并[4，3-b]吲哚或[1，3]噁嗪并[3，4-a]吲哚类系列化合物。该方法的特点是通过控制反应温度可以区域选择性地合成单一构型的稠环吲哚类化合物，并且可在温和条件下一步构建两个环系，具有操作简便、底物范围广、良好的官能团相容性等优点。 抗肿瘤活性评价:通过MTT筛选实验，发现嘧啶-吲哚的联芳类化合物对MGC-803、PC-3、EC-109、PC-12和MCF-7细胞具有抗肿瘤活性。其中化合物34c和34k对PC-3细胞表现出优异的抗肿瘤活性，IC50值分别为4.10μM和2.75μM，尤其化合物34i对五种细胞系均有较高的抗肿瘤活性，并且化合物34i对LSD1还表现出最佳抑制活性，抑制率为55％，IC50值为1.03μM。化合物50b和50t对BRD4表现出最佳抑制活性，抑制率均达到91％，IC50值分别为2.07μM和2.26μM。化合物50t对MGC-803细胞有较好的抗肿瘤活性，IC50值为8.28μM，进一步的作用机理研究发现化合物50t能通过调节c-Myc蛋白及其糖酵解途径相关蛋白的表达，降低乳酸和ATP的产生，其中降低的ATP水平进一步导致AMPK信号通路的激活，并以浓度依赖性的方式诱导MGC-803细胞凋亡。 总之，本论文共制备103个全新结构的吲哚类化合物，并且开发了稠杂环吲哚类化合物的合成新方法，部分吲哚类化合物具有较高的抗肿瘤活性，化合物50t通过抑制c-Myc蛋白及其糖酵解途径相关蛋白的表达而发挥抗肿瘤作用。
吲哚类化合物;抗肿瘤活性;嘧啶;合成方法学
郑州大学
硕士
药物化学
张秋荣
2021
中文
R914
2021-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）