水滑石负载光敏剂和药物用于肿瘤微环境响应的光动力与化学动力学的协同治疗
癌症作为全球致死率最高的疾病，已严重威胁到人类健康。近年来，随着医学、化学、生物学等多学科交叉发展，多种肿瘤治疗方式包括光动力疗法(PDT)、化学动力学疗法(CDT)和光热疗法(PTT)等已取得了长足的进步。光敏剂是光动力疗法的核心要素，然而传统的光敏剂酞菁锌(ZnPc)由于在水溶液中多聚而显著抑制了其光动力的效果，因此需构建合适的载体材料负载酞菁锌，使其在肿瘤部位聚集释放并及时发挥光动力的效果，以提高传统酞菁锌光动力治疗效果不佳及靶向性不足的问题。锰基纳米材料可以和肿瘤细胞中过表达的还原性物质谷胱甘肽(GSH)反应促使自身降解和释放负载药物，且被还原后的Mn2+可实现基于肿瘤微环境的芬顿反应，实现化学动力治疗。因此设计出一种含锰的芬顿金属基酞菁锌纳米载体，该载体不仅可以用作化学动力治疗试剂，而且还可以与谷胱甘肽反应诱导纳米载体自分解和酞菁锌释放，从而触发选择性光动力治疗过程，在高效治疗肿瘤中至关重要。 本文通过在CoMnFe-LDH纳米片上负载功能性药物葡萄糖氧化酶(GOD)和酞菁锌(ZnPc)，合成了GOD&ZnPc-LDH复合材料。所制备的GOD&ZnPc-LDH不仅生物相容性良好，更具有肿瘤微环境响应性的光动力治疗和自我增强的化学动力治疗的性能。主要研究内容及相关结果如下: 1.GOD&ZnPc-LDH复合物的制备及其PDT/CDT性能的研究 通过双滴法并调控层板金属比例合成了CoMnFe-LDH，随后在其上负载药物制备纳米复合物GOD&ZnPc-LDH(GZL)。调控负载不同量的ZnPc，UV-vis显示ZnPc在LDH上呈多聚状态，且当由外部GSH触发时，ZnPc被释放且ZnPc在635nm紫外吸收信号逐渐增强，说明释放后的ZnPc由在LDH层板的多聚状态转变为分散状态。合成的GZL纳米片表现出非常均匀的形态，其横向尺寸为～100nm，厚度为～3.3nm。通过DTNB测试表明GZL可以与还原性GSH发生显著反应，消耗了GSH从而消除了其对ROS的损耗。释放的ZnPc会在外加光照条件下激活PDT过程，和单独GZL组相比，有3倍的1O2生成。此外，负载的GOD可以与葡萄糖反应生成H2O2，在弱酸性环境(pH6.5)中表现出自增强的CDT性能，荧光信号在30分钟内增强了51.6倍。在LDH层板裂解后，可产生具有高纵向弛豫值的游离Mn2+离子也可用于T1-MRI，以实时监控治疗过程。 2.合成的具有肿瘤微环境响应性的GOD&ZnPc-LDH用于CDT/PDT协同治疗 通过上述实验已证明GOD&ZnPc-LDH在弱酸性条件和650nm光照的条件下有产生ROS（·OH和1O2）的能力。首先，我们通过三种细胞（HepG2、干细胞、MRE）证明了载体LDH的生物相容性，其次，通过MTT实验证实在pH6.5的条件下，外加光照，GOD&ZnPc-LDH组可达到有效的肿瘤细胞杀伤(92％)，并且通过CA/PI染色实验可直接观察到与MTT实验相一致的结果。在验证产生活性氧方面，利用DCFH-DA对细胞中GOD&ZnPc-LDH产生的活性氧染色，也可直接观察到材料在细胞内生成的ROS并杀死肿瘤细胞。最后，通过流式细胞技术进一步证实GOD&ZnPc-LDH在肿瘤细胞内PDT/CDT优异的协同治疗效果。 综上所述，利用水滑石层板金属元素可调变性和其较大的比表面积与层板带电性，制备得到了具有肿瘤微环境响应性的GOD&ZnPc-LDH，将PDT/CDT治疗整合到一种材料中，为制备具有高响应性和靶向性的肿瘤制剂提供了一个新的思路，这对精准的肿瘤治疗具有深远意义。
复合材料;葡萄糖氧化酶;酞菁锌;合成工艺;肿瘤微环境;光动力治疗;化学动力治疗
北京化工大学
硕士
化学
梁瑞政
2021
中文
R318.08
2021-09-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）