多组分过渡金属基纳米材料用于癌症的高效治疗
自然环境的污染和人类不健康的生活习惯导致癌症的发病率近年来持续升高。在早期诊断中，由于肿瘤扩散快、易转移、敏感性低和特异性差等特点使得癌症成为人类死亡率最高的一类疾病。迄今为止，临床上使用的传统治疗手段(如手术、化疗和放射治疗)仍存在创伤大、耐药、复发率高等缺点，严重影响了癌症治疗的效果。这一现实推动着科学工作者们不断致力于开发新型高效的癌症治疗策略。随着纳米医学和纳米生物技术的发展进步，利用功能性纳米材料和与之相对应的治疗技术使得突破癌症治疗瓶颈成为可能。由于具有良好的形貌结构及热、磁、光学性能可调等特点，纳米材料在癌症诊断和治疗中显示出很多独特的优势:首先，纳米材料的尺寸使得其可以利用肿瘤组织有缺陷的血管系统在肿瘤部位产生增强的高通透性和滞留(EPR)效应;其次，纳米材料固有的物理化学性质，如磁性，强的近红外吸收能力等，使得其可以被考虑作为诊断治疗试剂;此外，纳米材料较高的比表面积及由此所产生的丰富活性位点，使得其可以作为抗癌药物(如小分子药物、RNA和蛋白质)的载体以增强癌细胞对药物的摄取，提高癌症治疗效果;对纳米材料进一步的表面修饰也可以增强纳米材料的生物相容性及安全性。基于上述特点，纳米材料在癌症诊疗领域的发挥着举足轻重的作用。 本论文利用“自底向上”的湿化学策略合成了单片层水滑石(MLDHs)纳米材料。随后，基于LDHs“拓扑转变”的特性，原位硒化制备了超薄硫族化合物;通过改变水滑石主体层板中铜元素的掺杂比，进一步负载NO供体，构筑了性能协同增强的诊疗体系。之后，以金属-有机框架(MOFs)为前体，高温碳化制备得到N掺杂的Co-Fe双金属位点纳米材料。由于金属呈现原子级别的均匀分散，因此可以利用肿瘤微环境触发芬顿反应高效催化H2O2歧化产生·OH，以获得效果显著的CDT抗肿瘤治疗。本论文的具体研究内容如下: 1.超薄硫族化合物纳米材料用于光声成像引导的协同光热/气体治疗 通过对CoCuFe-LDH进行简单的拓扑转化，制备了超薄铜掺杂的CCFS纳米材料。采用PVP和L-Arg对其进行表面功能化，构建了具有出色协同PTT/GT抗肿瘤治疗效果的CCFS-PVP-L-Arg纳米复合材料。超薄铜掺杂的CCFS纳米材料具有较强的LSPR吸收性能，因此其对近红外区(NIR)的光吸收显著增强。这使得CCFS-PVP-L-Arg纳米复合材料具有优异的光热转换效率。此外，肿瘤部位弱酸的微环境和过量的H2O2触发了CCFS-PVP-L-Arg纳米复合材料释放NO气体，从而在肿瘤部位实现局部气体治疗(GT)。体外实验显示HepG2细胞的凋亡率高达91.8％，体内实验结果表明CCFS-PVP-L-Arg纳米复合材料在近红外光的照射下能够有效抑制肿瘤并在治疗后16天使肿瘤的完全消融。 2.具有双金属位点的(Co，Fe)/N-C纳米材料在肿瘤催化疗法中的研究 通过湿化学法合成ZnCo-MOFs。随后引入铁盐，通过高温碳化过程合成了N掺杂的Co-Fe双金属位点((Co，Fe)/N-C)纳米材料。之后用DSPE-PEG-NH2(PEG)对其进行表面修饰，以改善(Co，Fe)/N-C纳米材料的生物相容性。XRD、XPS和拉曼光谱排除了含Co和Fe的晶体颗粒存在。SEM和Zeta电位证明了所得(Co，Fe)/N-C纳米材料粒径均匀，在水溶液中可以稳定存在。(Co，Fe)/N-C纳米材料具有过氧化物酶活性，能够在酸性环境下触发芬顿反应催化H2O2产生大量有毒的·OH。使用TMB进行动力学分析，结果显示(Co，Fe)/N-C纳米材料具有较高催化活性(Michaelis-Menten常数Km=0.61mM，最大反应速度Vmax=2.51×10-7Ms-1)。细胞实验结果证明(Co，Fe)/N-C-PEG有望作为一种催化治疗试剂实现癌症的高效治疗。 综上所述，本论文通过对超薄CoCuFe-LDH前驱体进行原位拓扑转化，成功制备的超薄铜掺杂的硫族化合物可作为一种高效的纳米载体，在精准气体递送和癌症治疗方面有良好的应用前景;之后，以MOFs为前体，高温碳化制备得到N掺杂Co-Fe双金属位点纳米材料。该纳米材料可以作为一种响应肿瘤部位失调的pH及失衡的氧化还原态的催化治疗试剂来产生具有杀伤癌细胞作用的·OH，这对构筑TME特异性响应的纳米药物具有重要指导作用。
癌症治疗;纳米材料;过渡金属;肿瘤微环境;药物载体;生物相容性
北京化工大学
硕士
化学
梁瑞政
2021
中文
TQ460.4;R730.53
2021-09-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）