运动通过调节AMPK--FXR轴在肝脏代谢中的作用
肝脏作为主要的代谢器官，异常情况下容易产生相关的疾病。运动作为一种极端的代谢压力，能快速改变全身的能量状态，可作为一种疗法应用于治疗代谢异常相关的疾病。运动可以通过激活细胞能量传感器AMPK信号通路，促进ATP合成，维持细胞内能量平衡，从而调节肝脏等器官的代谢过程。此外运动还能通过增加肠道有益菌的丰度，间接调节肝脏的功能。FXR作为转录因子，主要在肝脏中参与胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢的调节。因此，我们的目的是探究运动通过AMPK与FXR对肝脏的代谢功能产生的影响。 本课题主要的研究内容是运动通过调控肝脏AMPK-FXR轴对肝脏代谢的影响。首先，将野生型小鼠(WT)分为久坐组和进行为期八周的跑步的运动组，发现运动能够减轻WT小鼠体重;而且可以激活肝脏的AMPK蛋白。然后，在细胞实验中，对肝癌细胞Huh7使用AMPK激活剂（AICAR和A-769662）后，不仅使p-AMPK蛋白水平升高而且FXR也被激活;使用AMPK抑制剂CC后，降低p-AMPK蛋白水平并抑制FXR;使用FXR激活剂GW4064后，不仅激活FXR而且促进AMPK蛋白的磷酸化;当先后使用GW4064和CC时，FXR和AMPK均能相互调控。最后，将野生型小鼠(WT)与FXR基因定点突变小鼠(FXR KO)一起，分为久坐组和运动组，运动组依旧进行为期八周的跑步。首先，发现运动不仅能够减轻小鼠体重，而且WT小鼠的减轻程度比FXR KO小鼠高。然后运动后小鼠肝脏炎症基因TNF-α、MCP-1、IFN-γ和IP-10的表达水平下调。其次运动后WT小鼠肝脏内的AMPK蛋白的磷酸化程度明显升高，而FXR KO小鼠肝脏都AMPK蛋白的磷酸化程度不明显。另外运动促进了FXR下游胆汁酸代谢基因的表达，而且通过FXR抑制转录因子LXR、ChREBP和SREBP的表达，进而抑制肝脏脂肪、固醇、糖原合成途径关键酶FAS、ACC、HMGCR、PEPCK和G6PC基因的表达，从而改善肝脏代谢。另外，运动还对小鼠肠道微生物Beta多样性产生影响，运动通过依赖于FXR导致的肠道内代谢产物的变化增加了肠道有益菌的丰度，如乳杆菌属等，而这些菌属的增加也能同样地改善肝脏的代谢过程。 运动不仅能控制体重;抑制肝脏炎症的发生;通过调控肝脏合成代谢过程改善肝脏代谢;还能促进肠道有益代谢的菌属丰度的增加，这些都依赖于FXR的调节。因此，运动通过调控AMPK-FXR轴发挥保护肝脏代谢的作用。
肝脏代谢;运动调控;AMPK蛋白
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
王艳东
2021
中文
G804.2
2021-09-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）