阿维巴坦关键中间体合成工艺研究
阿维巴坦(Avibactam)，作为一种不具有β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，由于它能与传统抗生素联用，恢复配伍药物对耐药细菌的抑菌效力，在治疗耐药革兰氏阴性细菌引起的复杂的腹内和尿路感染方面发挥着重要作用，近年来为低迷的抗生素市场注入了新鲜的血液。 本文着眼于Avibactam制备过程中的一种重要中间体:2S-5R-苄氧氨基-哌啶-2-甲酸-乙酯草酸盐，对其合成工艺进行了研究与改进。主要工作有以下几点:1、以价格低廉的L-焦谷氨酸为起始物质，绿色试剂乙醇进行酯化，并以乙基保护贯穿后续反应，避免了原研使用的高成本，低环境友好性的亚甲基苯氯试剂。2、使用硫叶立德控制体系在低温下开环、扩环，条件温和，时长短，规避了使用危险性高的重氮甲烷试剂，且大幅减少了终产品中“2R，5S”非目标构型对映异构体草酸盐的生成。3、合成过程中乙基保护与原研苄基保护不同，前者有一定的水溶性，本文筛选出了效果理想的萃取溶剂，大大提高了后处理操作时产品的萃出量，显著提升了总收率，可达54％。4、使用新的NaBH4衍生物作为C=N键还原剂，并筛选了其他反应条件，提高了目标异构体的得率(目标∶非目标=5～6∶1)。5、对小试优化后的工艺进行了三批3公斤量的L-焦谷氨酸放大实验，最终产品纯度均大于99％，工艺经优化后小试与公斤级实验均实现了终产品中非对映异构体含量远小于Avibactam注册报批要求的1％，以及通过IA手性色谱柱未检出注册报批要求含量在0.5％以下的对映异构体。
阿维巴坦;中间体;合成工艺
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
程刚
2021
中文
TQ465
2021-09-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）