多粘菌素B剂型改造用于耐药菌感染的研究
多重耐药菌引起的危重症感染对公众健康和生命安全造成严重威胁，而新型抗生素的开发速度缓慢，导致许多耐药菌感染面临“无药可用”的困境。在革兰氏阴性菌耐药形势严峻的趋势下，一些之前由于毒副作用大被新的抗生素所替代的旧抗生素，现在由于耐药性革兰氏阴性菌的泛滥重新引发人们的关注，成为研究热点，其中多粘菌素B(PMB)就为其中的代表性抗生素。 本研究针对革兰氏阴性菌耐药问题，拟对老药新用的PMB结合纳米技术进行剂型改造，在确保PMB抗菌效果的前提下，寻求降低其毒副作用的策略，即有望缓解因菌株耐药所带来的困境。因为PMB的氨基强正电基团虽然赋予其抗菌活性但是也使其对组织和细胞毒性大。本研究选用透明质酸(Hyaluronic acid，HA)这种已获临床批准的天然负性离子高分子材料PMB利用静电自组装为聚离子纳米复合物。确定PMB负电中和的最佳投料比，获得粒径为152.73±16.24nm，表面电位为-4.67±1.02mV，包封率为60.3±0.12％的HA-PMB纳米复合物。通过最小抑菌浓度和抑菌区的测定研究其体外抗菌功效并在耐药铜绿假单胞菌肺炎小鼠模型评价其体内抗菌功效，在确保抗菌活性的基础上探究细胞水平和动物水平上的药物安全性。结果发现:HA-PMB纳米复合物在体外和体内动物模型中表现出与游离PMB相当的抗菌功效。相较于游离PMB，纳米复合物能显著降低对组织和细胞的毒性，急性毒性测试小鼠的生存率也明显提高。研究还将HA替换为星型负性离子聚合物P1对PMB进行自组装包覆，也成功得到粒径为221±4.9nm，表面电位为-2.31±0.92mV，包封率为70.96±1.34％的P1-PMB纳米复合物，提示这一修饰策略具有针对不同适应症构建不同功能PMB纳米复合物的潜力。 综上，本研究提出了一种PMB的修饰策略，在确保其抗菌性能的同时有效提高了生物安全性，为PMB的体内应用提供了新思路。
多粘菌素B;剂型改造;纳米技术;耐药菌感染;生物安全性
北京化工大学
硕士
生物工程
周延;余军阳
2021
中文
R978.1
2021-09-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）