靶向雌激素受体的三氮唑类化合物的设计、合成及活性评价
在2020年，女性乳腺癌已经成为全球新发病例数最高的癌症。根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2和Ki-67等表达水平的差异，乳腺癌的主要分子分型有LuminalA型、LuminalB型、三阴型和HER2过表达型。乳腺癌患者中为激素受体阳性的约有60-75％。乳腺癌内分泌治疗主要应用于术后预防复发和不适宜手术的患者，能够有效延长无进展生存时间和总生存时间，主要应用药物包括雌激素受体调节剂他莫昔芬、雌激素受体下调剂氟维司群和芳香化酶抑制剂依西美坦等。内分泌耐药是乳腺癌治疗中的主要阻碍，包括原发耐药和获得耐药。他莫昔芬耐药的机制十分复杂，如ER表达缺失、ESR1突变，生长因子受体及相关通路变化、ERα36的高表达等。 雌激素受体信号通路在调控乳腺细胞增殖和凋亡中发挥着重要作用，ER与其配体(如雌二醇E2)结合后，再与共调节因子(Coregulator)结合形成ER-E2-Coregulator复合物来调控相关基因表达。该信号通路的调控出现异常时可导致乳腺癌的发生发展。根据ER水平变化，可将靶向ER的化合物分为激动剂、拮抗剂(包括雌激素受体下调剂)和选择性雌激素受体调节剂;还有许多作用机制新颖的化合物被报道，如ER共价拮抗剂、ER亚型选择性调节剂、作用于ER和其他靶点的双靶点化合物等。 将计算机辅助药物设计融入药物研发过程中，能够降低成本和缩短研究时间。本文从受体和配体两个角度分析比较ER激动剂与拮抗剂、选择性雌激素受体下调剂与选择性雌激素受体调节剂等的结合情况和作用机制。他莫昔芬中的烯烃部分使其具有Z、E两种构型，而这两种构型具有相反的生理作用，Z构型为抗雌激素作用。1，2，3-三氮唑环频繁出现在抗菌、抗病毒和抗癌药物的分子设计中，其合成方法简便且收率高，还可与靶点蛋白形成氢键和偶极相互作用。用1，2，3-三氮唑环替换原烯烃部分，将其用作linker连接与ER结合域相互作用的活性结构部分，可能克服他莫昔芬及其活性产物因Z、E构型转换所致的不良反应和耐药问题。 本研究基于ER及其小分子配体的结构特征和分子杂合等策略设计合成了22个化合物，通过竞争性亲和力测试确定化合物靶向于ERα，并初步完成对乳腺癌细胞增殖抑制活性的测试。其中，化合物CS030118不仅在ER阳性乳腺癌细胞系中表现出较强的增殖抑制活性，而且对他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞系也具有一定活性。总体上，末端取代基为二甲氨基乙氧基的化合物大都表现出一定抗增殖活性，而且它们的结合亲和力和活性均与羟基取代位置有关。根据分子对接结果推测末端取代基为羟基或氢时，化合物可能为ERβ选择性激动剂，因而不能抑制ER乳腺癌细胞的增殖。在本文中所合成的化合物的基础上，将继续对化合物结构进行修饰，如将三氮唑环继续替换为其他五元环和对末端取代基进行探索，并通过结构生物学晶体解析分析激动剂与拮抗剂的结合差异和实现对亚型选择性的优化。
乳腺癌;雌激素受体;他莫昔芬耐药;构象限制;活性评价
山东大学
硕士
药物化学
宋淳
2021
中文
R737.9;R914.2
2021-08-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）