自身免疫病合并巨细胞病毒感染的危险因素及巨细胞病毒抗原特异性T细胞免疫反应研究
研究背景 感染是自身免疫病患者常见的并发症之一，影响着治疗和预后。受疾病本身免疫功能障碍及应用糖皮质激素/免疫抑制剂的影响，自身免疫病患者出现包括巨细胞病毒(CMV)感染在内的机会性感染风险增加。前期研究发现系统性红斑狼疮(SLE)是发生活动性CMV感染的高危自身免疫病病种，CMV感染与SLE的发生、发展关系密切。目前关于SLE合并活动性CMV感染的临床特征和危险因素研究数据有限。T细胞免疫对于控制CMV感染至关重要。采用T-SPOT.CMV检测CMV特异性IE-1抗原和pp65抗原刺激后外周血分泌IFN-γ的T细胞频数，有助于预测活动性CMV感染风险，然而现有研究对象主要限于移植受者。自身免疫病患者作为活动性CMV感染高危人群，当前国际上该人群CMV抗原特异性T细胞免疫应答情况仍属空白。 研究目的 1.分析SLE合并活动性CMV感染的临床特征和危险因素; 2.在自身免疫病患者中评估不同CMV感染状态下CMV抗原特异性T细胞免疫反应，分析CMV抗原特异性T细胞免疫反应的影响因素。 研究方法 第一部分:SLE合并活动性巨细胞病毒感染的临床特征和危险因素 回顾性收集2017年7月1日至2019年4月1日期间在北京协和医院免疫内科出院诊断为SLE患者的临床资料，纳入有CMVDNA或pp65抗原检测结果的患者，分析SLE合并活动性CMV感染的临床特征和危险因素。 第二部分:自身免疫病患者巨细胞病毒抗原特异性T细胞免疫反应 选取2017年5月1日至2020年4月26日期间北京协和医院的自身免疫病患者，同期纳入健康医务工作者，补充完善CMVDNA、pp65抗原、CMVIgM、CMVIgG检查。根据CMV检查结果分为潜伏性CMV感染组和活动性CMV感染组。采用T-SPOT.CMV方法比较自身免疫病患者在不同CMV感染状态下的CMV抗原特异性T细胞免疫反应，并分析其可能的影响因素。 研究结果 第一部分:SLE合并活动性巨细胞病毒感染的临床特征和危险因素 1.本研究最终纳入231例符合条件的SLE患者，115例(49.8％)诊断为活动性CMV感染。其中78例(67.8％)为亚临床CMV感染，37例(32.2％)诊断为CMV病。CMV病患者中，25例患者(67.6％)表现为发热和(或)血细胞减少，14例(37.8％)发生CMV肝炎，2例(5.4％)发生CMV肺炎，1例(2.7％)发生CMV胃炎。 2.经过约1月随访，80例抗CMV治疗患者中，CMVDNA检测转阴率为67.6％，pp65抗原检测转阴率为22％;35例未抗CMV治疗患者中，CMVDNA转阴率为33.3％，pp65抗原检测转阴率为9.4％。78例亚临床CMV感染者中无论是否抗CMV治疗，随诊1月均未发生CMV病;37例CMV病患者经抗病毒治疗后症状均好转。 3.多因素分析显示合并其他感染(OR=8.003，95％CI=2.108-30.383，p=0.002)、糖皮质激素冲击联合免疫抑制剂治疗(OR=10.336，95％CI=2.107-50.711，p=0.004)、ALB≤30g/L(OR=3.367，95％CI=1.157-9.796，p=0.026)为发生活动性CMV感染的独立危险因素。 第二部分:自身免疫病患者巨细胞病毒抗原特异性T细胞免疫反应 本研究最终纳入自身免疫病潜伏性CMV感染患者20例，自身免疫病活动性CMV感染患者20例。在自身免疫病患者中: 1)IE-1抗原刺激下活动性CMV感染组分泌IFN-γ的T细胞频数中位数明显低于潜伏性CMV感染组[41(IQR 10-66)vs.70(IQR 30-208)SFCs/2.5*105PBMCs，p=0.033]。 2)pp65抗原刺激下活动性CMV感染组分泌IFN-γ的T细胞频数中位数明显低于潜伏性CMV感染组[103(IQR 50-322)vs.333(IQR 170-497)SFCs/2.5*105PBMCs，p=0.018]。 3)IE-1联合pp65抗原刺激下活动性CMV感染组分泌IFN-γ的T细胞频数中位数明显低于潜伏性CMV感染组[149(IQR 105-420)vs.504(IQR 212-671)SFCs/2.5*105PBMCs,p=0.007]。 4)pp65抗原刺激下CMV病组分泌IFN-γ的T细胞频数中位数明显低于潜伏性CMV感染组[75(IQR 58-112)vs.333(IQR 170-497)SFCs/2.5*105PBMCs,p=0.007]。 5)IE-1联合pp65抗原刺激下CMV病组分泌IFN-γ的T细胞频数中位数明显低于潜伏性CMV感染组[137(IQR 81-150)vs.504(IQR 212-671)SFCs/2.5*105PBMCs，p=0.006]。 6)pp65抗原刺激下强免疫抑制治疗组分泌IFN-γ的T细胞频数较弱免疫抑制治疗组有降低的趋势[58(IQR 18-95)vs.302(IQR 75-398)SFCs/2.5*105PBMCs，p=0.081]。 结论 1.合并其他感染、近期激素冲击联合免疫抑制剂治疗、血清ALB≤30g/L可增加SLE患者发生活动性CMV感染风险。 2.在自身免疫病患者中，活动性CMV感染和CMV病患者的CMV特异性T细胞免疫反应显著低于潜伏性CMV感染患者。免疫抑制治疗可能会影响CMV特异性T细胞免疫反应。
自身免疫病;巨细胞病毒感染;IE-1抗原;pp65抗原;酶联免疫斑点试验
中国医学科学院北京协和医学院
博士
内科学（感染）
刘晓清
2020
中文
R593.2;R511
2021-06-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）