胃癌癌变过程分子特征的研究；基于免疫组预测鼻咽癌远处转移的研究
第一部分胃癌癌变过程分子特征的研究 第一章利用肠型胃癌癌前病变组织及早期胃癌组织基因表达谱深度剖析肠型胃癌癌变过程中重要分子特征的研究 肠型胃癌具有明确的、多阶段的组织学演变过程。迄今为止，没有研究综合性地探索过胃癌癌变的整个过程。本课题中，我们试图探索肠型胃癌癌变过程中的特征，识别其中包含的预后信息。我们入组了47位患者的94个样本，包括胃癌癌前病变组织(GPL:低级别上皮内瘤变(LGIN)和高级别上皮内瘤变(HGIN)组织)、早期胃癌组织(EGC)和各自配对的对照组织，并对每个样本进行了安捷伦芯片检测。结果发现，相比于EGC组织，LGIN和HGIN组织的表达谱更加接近，HGIN相对于LGIN组织出现潜在的侵袭特性，而EGC组织中免疫微环境的活跃性显著高于GPLs组织。肠型胃癌癌变过程中，活性异常的肿瘤特征数量逐渐增多，病变组织胃上皮细胞的干细胞特性显著高于对照组织中。肠型胃癌癌变过程中包含了许多与胃癌患者总生存和无病生存显著相关的基因特征集，这些基因特征集对胃癌患者生存的预测效能显著高于已经建立的基因集模型。此外，在肠型胃癌癌变过程中持续低表达和持续发生差异共表达的基因GSTM2，与胃癌患者的耐药性相关。总之，在肠型胃癌癌变过程中，类似胃癌中发生的变化在LGIN阶段已经发生，并且在HGIN和EGC组织中进一步累积。HGIN相对于LGIN组织获得潜在的侵袭特性，而EGC中的免疫微环境活跃性显著高于癌前病变组织。肠型胃癌癌变过程中识别到的基因特征集对胃癌患者生存的预测具有强健的效能。 关键词:胃癌癌变;癌前病变;早期胃癌;基因表达谱;预后 第二章时间进展性肠型胃癌癌前病变组织及癌组织多组学测序的研究 胃癌的基因组异常分子事件(基因突变、拷贝数变异和基因融合等)已被大体描绘，但是它们的发生顺序依旧未知。胃癌是一种复杂的异质性疾病。本课题中，我们入组两位胃疾病患者，对同一患者、不同时间点采集的相对正常胃粘膜组织、低级别上皮内瘤变(LGIN)组织、高级别上皮内瘤变(HGIN)组织和胃癌(GC)组织，以及外周血白细胞进行全基因组、全外显子组和转录组的多组学测序。我们发现，正常胃粘膜组织中存在一定量的基因突变、拷贝数变异和基因融合等事件，但不存在驱动基因的突变，癌前病变组织(GPLs)中出现驱动基因的突变。癌前病变组织中各类基因组分子事件与胃癌中相似。在胃癌癌变过程中，拷贝数变异事件可能发生在基因突变之前。此外，我们还检出了可能在胃癌癌变中发挥重要作用的高频突变基因SVEP1。 关键词:胃癌癌变;正常胃粘膜;癌前病变;多组学测序 第二部分基于免疫组预测鼻咽癌远处转移的研究 迄今为止，尚无适合所有鼻咽癌患者来预测远处转移的外周血生物标志物。外周血T淋巴细胞受体序列库(TCR repertoire)已经在多种癌种中实现了生存的预测。我们通过高通量测序检测非远处转移性(nMgroup，n=21)和治疗后发生远处转移(Mgroup，n=19)的鼻咽癌患者治疗前和治疗后外周血中的TCRrepertoire，并且比较了nM组和M组患者间TCRrepertoire的动态变化，探索了TCRrepertoire对鼻咽癌患者治疗后发生远处转移的预测价值。我们发现，在nM和M两组中，治疗后top10％和top100克隆的累积频率均显著升高，TCRrepertoire的丰富度和均衡性均显著降低。但是，无论是在整个TCRrepertoire中还是在重叠克隆中，nM组中大克隆比例增加量均显著高于M组。M组患者治疗后TCRrepertoire的多样性显著降低，而nM组则没有。更重要的是，TCRrepertoire多样性升高(logranktest:p=0.036)、治疗前和治疗后样本间TCRrepertoire的相似性高(logranktest:p=0.014)与较好的无远处转移生存相关。对于TCRrepertoire多样性降低的鼻咽癌患者，治疗前后TCRrepertoire的相似性仍然具有强健的无远处转移预测效能。总之，治疗对非远处转移性和治疗后发生远处转移的鼻咽癌患者的TCRrepertoire的组成产生不同的影响。TCRrepertoire多样性的动态变化和TCRrepertoire组成的相似性可以作为所有鼻咽癌患者的无创的无远处转移生存预测指标。
鼻咽癌;远处转移;外周血生物标志物;T淋巴细胞;胃癌;分子特征
中国医学科学院北京协和医学院
博士
肿瘤学
程书钧
2020
中文
R739.63;R735.2
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）