营养代谢因素与高龄房颤和大动脉炎患者的预后研究
第一部分:高龄非瓣膜性房颤患者临床特点和预后分析 研究背景及目的 老年患者发生房颤的风险随年龄增长而增加，既往对房颤患者的研究多关注于房颤患者发生脑卒中的风险，对于高龄房颤患者而言，其死亡风险高于脑卒中风险，并且高龄患者通常伴有多种慢性疾病，对于高龄房颤患者的综合管理更为重要。本研究将纳入分析80岁以上高龄房颤患者的临床特点，探讨影响患者生存的相关因素，以期对高龄房颤患者进行较为综合的管理。 研究方法 回顾性收集2010年1月1日至2015年12月31日于本院住院的80岁以上非瓣膜性房颤患者的病历信息，并于2017年10月1日至11月30日期间对所有患者进行统一随访，记录患者存活情况。比较不同生存结局的高龄房颤患者的临床特点。采用Cox生存分析纳入年龄、性别、体重质量指数、CHA2DS2-VASc评分、合并疾病、抗凝治疗情况以及实验室指标进入模型分析影响高龄房颤患者长期生存的因素。采用Kaplan-Meier方法绘制有无抗凝治疗患者的生存曲线、有无低蛋白血症患者的生存曲线。采用受试者工作特征曲线(Receiver-operating characteristic，ROC)评价体重质量指数、估测的肾小球滤过率以及CHA2DS2-VASc评分对于患者死亡风险的预测能力。 研究结果 纳入符合标准的高龄非瓣膜性房颤患者487例，中位年龄82.0(80.0-84.0)岁，女性患者202(41.5％)例，所有患者CHA2DS2-VASc评分的中位值为4(3-5)分，97(19.9％)例患者接受抗凝治疗。经过中位随访27.0(13.0-42.0)月，96(19.7％)例患者死亡。与存活的患者相比，死亡患者合并冠心病、陈旧心肌梗死、心力衰竭、贫血、低蛋白血症的比例较高，CHA2DS2-VASc评分较高，采用抗凝治疗的比例较低、估测的肾小球滤过率较低(P均＜0.05)。Kaplan-Meier分析显示接受抗凝治疗的患者生存率明显高于未接受抗凝治疗的患者(P＜0.001)，伴有低蛋白血症的患者生存率明显低于未伴有低蛋白血症的患者(P＜0.001)。多因素Cox回归分析显示体重质量指数(风险比:0.942，95％可信区间:0.890-0.998，P=0.044)、估测的肾小球滤过率(风险比:0.987，95％可信区间:0.976-0.999，P=0.029)、CHA2DS2-VASc评分(风险比:1.174，95％可信区间:1.016-1.356，P=0.030)、是否合并低蛋白血症(风险比:1.940，95％可信区间:1.078-3.491，P=0.027)、以及是否采用抗凝治疗(风险比:0.230，95％可信区间:0.093-0.573，P=0.002)均是影响患者生存的因素。体重质量指数、估测的肾小球滤过率、CHA2DS2-VASc评分对于患者死亡风险的预测效能:体重质量指数ROC曲线下面积为0.569(95％可信区间:0.505-0.633，P=0.040)，估测的肾小球滤过率ROC曲线下面积为0.595(95％可信区间:0.525-0.665，P=0.005)，CHA2DS2-VASc评分ROC曲线下面积为0.584(95％可信区间:0.520-0.648，P=0.012)。 结论 高龄非瓣膜性房颤患者的生存预后受多种因素的影响，体重质量指数、估测的肾小球滤过率水平、CHA2DS2-VASc评分、是否合并低蛋白血症以及是否采用抗凝治疗均是影响患者生存的重要因素。对高龄非瓣膜性房颤患者，不仅要关注其抗凝治疗情况，也要关注其合并疾病以及营养状态等指标，对患者进行综合评估与管理，以提高患者生存率、改善预后。 第二部分:高龄非瓣膜性房颤患者营养状态及对预后的影响 研究背景及目的 营养不良状态在老年患者中十分常见，并对患者预后造成不良影响。老年房颤患者的综合管理中也包括对老年患者进行营养不良状态的评估与管理。然而目前针对老年房颤患者营养状态的研究十分有限，本研究将利用三种营养不良的客观评估工具对80岁以上非瓣膜性房颤患者的营养状态进行评估，并进一步探讨营养不良状态对于高龄房颤患者临床预后的影响。 研究方法 回顾性分析2010年1月1日至2015年12月31日期间就诊我院的80岁以上非瓣膜性房颤患者，采用控制营养状况(Controlling Nutritional Status，CONUT)评分、预后营养指数(Prognostic Nutritional Index，PNI)评分和老年营养风险指数(Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI)评分对患者营养状态进行评估，并于2017年10月1日至11月30日期间对所有患者进行统一随访，记录患者发生复合终点事件(血栓栓塞事件和死亡)的情况。采用Kaplan-Meier方法分析不同营养不良状态的患者复合终点事件发生率和全因死亡率。采用Cox生存模型分析高龄非瓣膜性房颤患者发生复合终点事件的影响因素。采用重分类改善指标(Net Reclassification Index，NRI)和综合判别改善指数(Integrated Discrimination Index，IDI)评估CONUT、PNI和GNRI评分对于高龄非瓣膜性房颤患者复合终点事件发生风险的增量贡献。 研究结果 纳入的461例高龄非瓣膜性房颤患者中位年龄为82.0(80.0-84.0)岁，女性患者198(43.0％)例。总计有303(65.7％)例患者伴有营养不良状态，由CONUT、PNI和GNRI三种评分判定的营养不良的比例分别为62.9％、5.0％和21.9％。经过中位随访27.0(15.0-42.0)月，有130(28.2％)例患者发生复合终点事件，88(19.1％)例患者死亡。由CONUT、PNI、GNRI三种评分分别判定的中重度营养不良的患者复合终点事件发生率以及全因死亡率均明显高于轻度营养不良和无营养不良状态的患者(P均＜0.001)。在多因素Cox生存分析中，调整年龄、性别、房颤类型、合并疾病、高敏C反应蛋白水平、N-末端B型利钠肽原水平、估测的肾小球滤过率水平以及抗凝药物使用后，伴有中重度营养不良状态仍然是患者发生复合终点事件和全因死亡的独立危险因素。由CONUT评分判定的中重度营养不良状态对患者发生复合终点事件的风险比为2.051(95％可信区间:1.143-3.679，P=0.016)，对死亡的风险比为3.688(95％可信区间:1.856-7.326，P＜0.001);由PNI评分判定的中重度营养不良状态对患者发生复合终点事件的风险比为3.374(95％可信区间:1.898-5.998，P＜0.001)，对死亡的风险比为5.509(95％可信区间:2.887-10.514，P＜0.001);由GNRI评分判定的中重度营养不良状态对患者发生复合终点事件的风险比为2.254(95％可信区间:1.381-3.679，P=0.001)，对于死亡的风险比为3.604(95％可信区间:2.094-6.204，P＜0.001)。NRI和IDI分析显示，将CONUT评分(NRI:0.582,95％CI:0.218-0.638,P=0.013;IDI:0.012,95％CI:0.001-0.042,P=0.020)和GNRI评分(NRI:0.779,95％CI:0.412-0.817,P＜0.001;IDI:0.041,95％CI:0.013-0.138，P＜0.001)加入到基线多因素Cox回归模型中可显著提高模型对于患者发生复合终点事件的预测能力。 结论 营养不良状态是高龄非瓣膜性房颤患者一种常见的合并症。伴有中重度营养不良状态是高龄非瓣膜性房颤患者预后不良的独立危险因素，营养不良状态评分可为预测高龄非瓣膜性房颤患者复合终点事件的发生提供额外预测价值。对于高龄房颤患者，要重视其营养不良状态并及时进行个体化干预，以期改善患者的预后。 第三部分:大动脉炎患者营养状态评估和预后分析研究 研究背景及目的 大动脉炎(Takayasu arteritis，TAK)是一种慢性非特异性血管炎，伴有疾病进展期以及严重并发症的TAK患者死亡风险明显增加。营养状态与炎症过程密切相关。老年营养风险指数(Geriatric nutritional risk index，GNRI)是由营养风险指数(Nutritional risk index，NRI)公式改进而来的评价营养状态的指标，克服了NRI中日常体重信息无法获得的缺陷。本研究利用GNRI这一客观评价营养状态的工具对TAK患者的营养状态进行评估，并探讨营养状态与TAK患者疾病活动性以及临床预后的关系。 研究方法 回顾性收集2010年1月1日至2017年12月31日于我院住院的TAK患者病历信息，并于2018年8月1日至9月30日统一进行随访。利用GNRI评分评估TAK患者的营养状态，并将所有TAK患者分为:无营养不良状态(GNRI＞98)，轻度营养不良状态(GNRI:92-98)，中度营养不良状态(GNRI:82-91)，重度营养不良状态(GNRI＜82)。采用Kaplan-Meier方法分析不同营养状态的TAK患者生存曲线，采用Cox生存分析模型分析TAK患者长期生存的影响因素。利用受试者工作特征曲线(Receiver-operating characteristic，ROC)分析GNRI评分对于TAK患者长期生存的预测效能。 研究结果 总计纳入563例TAK患者进行分析，GNRI评分的平均值为105.4±10.2，有126(22.4％)例TAK患者伴有营养不良状态。与未伴有营养不良状态的TAK患者相比，伴营养不良状态的TAK患者年龄更小、病程更短、出现呼吸困难的比例较高、处于疾病活动期的比例更高、合并贫血和心力衰竭的比例更高，肺动脉、锁骨下动脉、升主动脉、头臂干、髂外动脉受累比例更高(P均＜0.05)。GNRI评分与炎症指标红细胞沉降率(r=-0.220，P＜0.001)、C反应蛋白(r=-0.241，P＜0.001)呈现负相关。经过中位随访36.0(25.0-60.0)月，24例患者出现死亡。Kaplan-Meier分析显示伴有营养不良状态的TAK患者生存率显著低于无营养不良患者(P=0.024)。多因素Cox回归分析显示中重度营养不良状态(风险比:4.465，95％可信区间:1.485-13.424，P=0.008)、病程(风险比:1.006，95％可信区间:1.000-1.006，P=0.038)、合并心力衰竭(风险比:21.176，95％可信区间:4.833-92.785，P＜0.001)、以及合并冠心病(风险比:6.102，95％可信区间:2.260-16.474，P＜0.001)均是影响TAK患者长期生存的危险因素。GNRI评分预测TAK患者长期生存的最佳界值点为101.5，ROC曲线下面积为0.665(95％可信区间:0.546-0.785，P=0.007)，灵敏度为67.6％，特异度为65.2％。 结论 营养不良状态在TAK患者中并不罕见，伴有营养不良状态的TAK患者处于疾病活动期的比例更高、临床预后更差。中重度营养不良状态、病程、合并冠心病、合并心力衰竭均是影响TAK患者长期生存的危险因素。营养不良状态在TAK患者中临床表现隐匿，容易被忽视。对于病情活动以及合并有心力衰竭的TAK患者，筛查其可能存在的营养不良状态并及时进行干预可能会提高TAK患者的生存率。 第四部分:大动脉炎患者血浆成纤维细胞生长因子23水平及其与左室质量指数的相关性研究 研究背景及目的 大动脉炎(Takayasu arteritis，TAK)是一种主要累及主动脉及其分支的慢性血管炎，近年研究显示TAK患者心脏受累情况并不少见，并对TAK患者预后造成不良影响。成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)23是体内钙磷代谢的重要蛋白质，参与炎症过程以及心室重构过程，并可对心血管疾病临床预后进行预测。本研究探讨TAK患者血浆FGF23水平与其病情活动性以及左室质量指数(Left Ventricular Mass Index，LVMI)之间的关系。 研究方法 连续纳入47例确诊的TAK患者和52例年龄、性别相匹配的健康对照者，测定其血浆FGF23浓度。按照TAK患者血浆FGF23浓度的中位值，将所有TAK患者分为血浆高FGF23水平组和血浆低FGF23水平组，比较两组TAK患者临床特点。采用多元线性回归方法分析TAK患者血浆FGF23水平与LVMI的相关性。 研究结果 TAK患者的平均年龄41.4±15.5岁，女性患者占87.2％。所有TAK患者血浆FGF23浓度的中位值为121.8(84.5-168.8)RU/mL，TAK患者血浆FGF23浓度明显高于健康对照者[121.8(84.5-168.8)比86.7(70.5-101.1)RU/ml，P＜0.001]。与血浆低FGF23水平组相比，血浆高FGF23水平组中女性TAK患者比例更高(100.0％比75.0％，P=0.010)，合并心力衰竭比例更高(43.5％比12.5％，P=0.018)，Hata分型Ⅴ型与非Ⅴ型的比值更高(16∶7比8∶16，P=0.013)，加用免疫抑制剂的比例更高(21.7％比0.0％，P=0.022)，同时左室舒张末期内径更大[54.0(47.0-58.0)比47.0(44.0-51.5)mm,P=0.017],LVMI更高[126.3(81.1-177.7)比85.9(69.7-114.3)g/m2，P=0.041]。在未服用糖皮质激素的TAK患者中，活动期与稳定期患者血浆FGF23浓度分别为132.6(85.7-323.2)RU/mL和92.9(82.4-124.1)RU/mL，差异未达到统计学意义(P=0.193)。多因素线性回归分析显示年龄(β=-0.399，P=0.016)和Hata分型Ⅴ型(β=0.376，P=0.018)是TAK患者血浆FGF23水平的重要影响因素。Spearman相关性分析显示，TAK患者血浆FGF23水平与LVMI存在正相关(r=0.369，P=0.011)。在多因素线性回归分析中，调整年龄、性别、TAK病程、Hata分型(Ⅴ型或者非Ⅴ型)、合并高血压病、基线心血管事件以及N-末端B型利钠肽原水平后，血浆FGF23水平与LVMI仍存在显著相关性(β=0.402，95％可信区间:0.032-0.301，P=0.016)。 结论 TAK患者血浆FGF23水平显著升高，年龄和Hata分型Ⅴ型是影响TAK患者血浆FGF23水平的重要因素，血浆FGF23水平与TAK患者LVMI存在显著相关性，FGF23可能参与了TAK患者心脏结构异常的病理过程，有望为TAK患者发生心脏并发症提供预测信息。血浆FGF23能否作为TAK患者疾病活动性的指标未来还需进一步进行研究。
房颤;大动脉炎;成纤维细胞生长因子23;左室质量指数
中国医学科学院北京协和医学院
博士
内科学
党爱民
2020
中文
R541.75;R543.5
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）