肺血栓栓塞症蛋白质组学及介入治疗研究
第一部分急性肺血栓栓塞症循环生物标志物的发现和验证 目的:急性肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是一种常见的致死性疾病，具有较高的发病率和死亡率，其临床表现缺乏特异性，极易造成误诊和漏诊。急性PTE早期诊断和危险分层有助于根据患者不同的风险程度选择最佳的治疗措施，现行的诊断和危险分层策略尚有缺陷。差异蛋白质组学在早期诊断、探究发病机制、监测疾病进展和评估治疗效果等方面具有广阔的应用前景，对于发现潜在的急性PTE诊断和危险分层的生物学标志物具有重要意义。 方法:收集不同危险分层的急性PTE患者和健康志愿者血标本，采用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳结合非标记定量液相色谱-串联质谱技术鉴定各组蛋白表达图谱，分析比较血标本中蛋白表达丰度和差异，并进行GO、KEGG和PPI等生物信息学分析，最后通过酶联免疫吸附试验验证候选生物学标志物在急性PTE诊断和危险分层中的价值。 结果:蛋白质谱分析共鉴定出5159个肽段和559个蛋白质。生物信息学提示各组间差异蛋白主要构成血红蛋白复合体、血液微粒、特定颗粒内腔和纤维蛋白原复合物等细胞组分，发挥血红素结合、铁离子结合、氧结合和氧载体活性等分子功能，参与免疫反应、急性期反应、血小板聚集和蛋白质聚合等生物学过程。基于蛋白的差异倍数和生物信息学分析，共筛选出可能与急性PTE诊断和危险分层有关的上调蛋白30个。酶联免疫吸附试验验证发现急性PTE患者血清淀粉样蛋白A1(serum amyloid A1，SAA1)、SAA2和胱抑素C显著高于健康对照，且高危PTE患者血清SAA2的水平显著高于中危PTE患者。 结论:差异性蛋白质组学为急性PTE的诊断和危险分层提供了重要思路，血清SAA1、SAA2和胱抑素C在急性PTE患者血清中的表达水平明显高于健康对照，可能有利于急性PTE患者的识别，而SAA2在不同危险分层的急性PTE患者之间表现出显著的差异，可能用于指导急性PTE患者精细化的危险分层。 关键词:肺血栓栓塞症;蛋白质组学;生物信息学分析;危险分层;生物标志物 第二部分慢性血栓栓塞性肺动脉高压介入治疗的安全性、有效性和策略 目的:慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypenension，CTEPH)是急性肺血栓栓塞症的远期并发症，球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty，BPA)是不可手术的CTEPH患者的一种新兴治疗选择。国外已有较多研究报道了BPA治疗CTEPH的安全性和疗效，但极少关注心肺功能的变化，而来自中国的BPA治疗经验极少。本研究旨在评估本中心BPA治疗CTEPH的安全性及其对血流动力学和心肺功能的影响，并初步探究既往研究极少关注的BPA介入策略。 方法:连续入选2018年5月至2019年6月接受BPA治疗的不可手术的CTEPH患者，详细记录靶血管的数量和位置、病变类型、球囊尺寸和导丝类型等，评估每次住院期间BPA治疗前后1周内WHO功能分级、氨基末端脑钠肽前体、导管血流动力学、超声心动图指标、6分钟步行距离、心肺运动试验等参数的变化。 结果:60例患者共接受101例次BPA手术，累计扩张558根肺血管。初期40例次BPA单次手术扩张的血管数明显低于后期61例次BPA(4.6±1.9vs6.2±1.9，P＜0.001)，BPA治疗主要处理右肺下叶病变和网状病变，最常用的球囊直径为2mm(44.5％)，Pilot(58.9％)是最常用的导丝。初期无并发症发生，后期发生8例自限性咯血和2例穿刺部位动静脉瘘。单次BPA术后，WHO功能分级(2.3±0.6vs1.9±0.4，P＜0.001)、氨基末端脑钠肽前体(1057.2±1192.9vs542.6±644.3pg/ml，P＜0.001)、6分钟步行距离(380.5±104.0vs414.1±86.0m，P＜0.001)、肺动脉平均压(49.7±11.8vs44.7±10.9mmHg，P＜0.001)，右心室舒张末期前后径(32.4±6.6vs31.1±6.3mm，P=0.006)、峰值摄氧量(14.1±3.5vs15.0±3.5ml/kg/min，P＜0.001)和二氧化碳通气当量斜率(47.3±12.5vs44.5±10.3，P=0.009)均显著改善，多次BPA治疗效果更加显著。 结论:BPA能安全、有效地改善CTEPH患者的血流动力学、运动耐量和心肺功能，相对保守的治疗策略有助于降低并发症的发生，尚需开展多中心研究进一步探究BPA介入治疗在CTEPH中的安全性、有效性和最佳策略。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压;球囊肺动脉成形术;安全性;有效性;心肺运动试验
中国医学科学院北京协和医学院
博士
内科学
柳志红
2020
中文
R563.5
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）