免疫球蛋白E加重腹主动脉瘤疾病的病理机制研究
背景:腹主动脉瘤是腹主动脉的局部永久性扩张。未经治疗的腹主动脉瘤会引起动脉瘤壁的进行性扩张，进而引发破裂出血，乃至死亡。该疾病的主要治疗方法是手术治疗，而术后仍存在再发的风险，因此，尚没有有效的治疗方法。前期报道提示免疫球蛋白E(IgE)在腹主动脉瘤组织及血清中高表达，有望成为腹主动脉瘤的诊断标记物，但关于IgE在腹主动脉瘤的病理机制研究鲜有报道;以及动脉瘤内的IgE是如何产生的尚不清楚。 方法及结果:结合既往的研究，IgE作为一种肥大细胞激活剂，可以在腹主动脉瘤患者体内高表达。为了探究非血管固有细胞在腹主动脉瘤形成中的功能，我们首先探究了肥大细胞在腹主动脉瘤的发生发展中是如何参与的。我们发现肥大细胞高表达一种金属内肽酶，即meprin-α(Mep1A)，该金属酶可在多种疾病中调节蛋白质和炎症性细胞因子的活性。通过探究Mep1A在腹主动脉瘤形成和破裂中的作用，我们发现肥大细胞中Mep1A通过调节肿瘤坏死因子α(TNF-α)的分泌来促进平滑肌细胞分泌基质金属蛋白酶(MMP)和平滑肌细胞的凋亡。同时敲除小鼠体内的Mep1A可以有效缓解腹主动脉瘤的发生并提高了存活率;病理分析表明，这一过程依赖于腹主动脉瘤组织中的弹性板层降解减缓和细胞凋亡减轻。体外实验表明，肥大细胞分泌的TNF-α可以增强平滑肌细胞中MMP2的表达并促进平滑肌细胞凋亡;并且Mep1A抑制剂可有效抑制肥大细胞中的TNF-α分泌。 为了全面地解读不同细胞在腹主动脉瘤发展中的功能，我们利用血管紧张素Ⅱ诱导的腹主动脉瘤小鼠模型进行单细胞RNA测序。通过生物信息学分析，鉴定出巨噬细胞、B细胞、T细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。此外，首先印证了B细胞中“免疫球蛋白介导的免疫反应”功能增强，且B-T细胞之间的互相作用增加，提示机体内的高IgE有可能依赖于B细胞在动脉瘤组织中的局部浸润增加。同时，发现了三种亚型的巨噬细胞，异质性分析表明Trem2+Acp5+巨噬细胞可能是M1和M2之间的中间状态。此外，有趣的是，我们发现纤维细胞(CD45+CD34+)参与了腹主动脉瘤的形成，并通过FACS和免疫荧光染色在小鼠腹主动脉瘤组织中进行了验证。并且，通过在AngⅡ诱导的腹主动脉瘤模型中重建纤维细胞，我们发现纤维细胞在腹主动脉瘤中的募集和保护功能，揭示了巨噬细胞的异质性和腹主动脉瘤中纤维细胞的参与。 结论:综上所述，IgE可以通过促进肥大细胞Mep1A的表达进而调节炎症，炎性因子TNF-α促进细胞外基质的降解，加重腹主动脉瘤的发生;借助单细胞转录组测序的技术，提示IgE的来源可能依赖于B细胞的功能改变，并且发现了中间态的巨噬细胞和纤维细胞等协调参与了腹主动脉瘤的发生发展。其中，肥大细胞中的Mep1A以及纤维细胞的保护功能均可能是腹主动脉瘤干预治疗的潜在靶标。
腹主动脉瘤;肥大细胞;肿瘤坏死因子-α;免疫球蛋白E;病理机制
中国医学科学院北京协和医学院
博士
病理学与病理生理学
王婧
2020
中文
R543.16
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）