肿瘤载药囊泡免疫治疗人梗阻性胆管癌
目的:胆管细胞癌(主要为肝外胆管细胞癌)是一种临床少见的消化系统恶性肿瘤，近几年其发病率有所增长。虽然近年来影像学与临床检验技术水平不断提升，靶向治疗技术与细胞免疫治疗技术不断被批准应用于临床，立体定位放疗等技术不断进步，但是迄今为止胆管细胞癌的治疗效果仍不理想，主要原因是胆管癌根治性切除手术复杂且成功率低、放化疗效果有限且缺乏切实有效的综合治疗措施。早期确诊并进行根治性切除是最有效的胆管细胞癌治疗措施，但大多数患者在确诊时已丧失手术机会，只能依靠引流治疗缓解胆道梗阻，因此迫切需要新的治疗方法解决这一问题。包裹化疗药物肿瘤细胞来源囊泡是以凋亡肿瘤细胞产生的囊泡为载体，通过包裹化疗药物而形成的生物制剂。载药囊泡来源于肿瘤细胞，由于肿瘤部位血管通透紊乱且肿瘤细胞对来源肿瘤细胞的囊泡具有很强的吞噬性，这使得载药囊泡容易与肿瘤细胞膜融合并有效的将包裹的化疗药物输入至肿瘤细胞，达到靶向杀伤肿瘤细胞的目的。本课题组一项前期研究表明载药囊泡对多个肿瘤细胞系具有细胞毒作用，另一项研究表明通过胸腔灌注的方法将载药囊泡注射到伴恶性胸腔积液的肺癌患者胸腔中，载药囊泡可有效杀伤恶性胸腔积液中的肿瘤细胞，并减少患者恶性胸腔积液的体积。这些结果促使本课题组探索包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡是否可用于治疗晚期梗阻性胆管癌。 方法:1、患者接受包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡治疗。20例晚期梗阻性肝外胆管癌患者通过经皮经肝胆道引流管将包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡注入肿瘤上方胆管腔内后封闭引流管2小时，使甲氨蝶呤囊泡发挥作用。随后打开引流管收集引流液。该治疗常规为每天给药1次，持续给药7天。治疗结束后评估患者治疗前后是否有胆道梗阻缓解，并记录接受治疗患者生命体征及是否有不良及严重不良反应。2、对患者治疗前后引流液进行分析，检查是否有免疫细胞的募集。3、本课题组前期研究表明通过胸腔灌注的方法将载药囊泡注射到伴恶性胸腔积液的肺癌患者胸腔中，胸水可观察到大量免疫细胞存在，故采取趋化实验阐明包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡是否可趋化免疫细胞。4、对患者治疗前后引流液进行分析，检查是否有肿瘤细胞被杀伤。5、对患者治疗前后引流液进行分析，检查在治疗前后是否有细胞因子及趋化因子的改变。6、用包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡刺激免疫细胞，检查免疫细胞是否获得了杀伤肿瘤的能力。 结果:1、患者在接受包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡治疗后，有5例患者胆管影像学检查显示胆道部分疏通，且无明显不良反应。此外，载药囊泡治疗未显示对患者的生命体征或肝功能造成影响。2、患者治疗前引流液中几乎无任何细胞，经治疗后出现大量免疫细胞，主要为中性粒细胞。3、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡可在体外及体内通过二磷酸尿苷葡糖(UDPG)及补体5(C5)途径趋化中性粒细胞。4、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡可导致梗阻性胆管癌细胞焦亡。5、焦亡胆管癌细胞所释放的物质与包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡所趋化的巨噬细胞作用后，巨噬细胞表达多种中性粒细胞趋化因子，从而导致第二波中性粒细胞趋化。6、中性粒细胞经包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡刺激后表现为抗肿瘤型中性粒细胞，其对肿瘤细胞的杀伤能力增强。 结论:1、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡经皮经肝胆道灌注可有效治疗梗阻性胆管癌。2、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡经皮经肝胆道灌注可募集中性粒细胞及巨噬细胞。3、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡可通过UDPG和C5途径直接趋化中性粒细胞。4、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡诱导胆管癌细胞焦亡。5、胆管癌细胞焦亡释放物质与包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡趋化的巨噬细胞作用可导致第二波中性粒细胞趋化。6、包裹甲氨蝶呤肿瘤细胞来源囊泡经皮经肝胆道灌注募集的中性粒细胞具有抗肿瘤特性。
梗阻性胆管癌;肿瘤载药囊泡;中性粒细胞;焦亡
中国医学科学院北京协和医学院
博士
免疫学
黄波
2020
中文
R735.8
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）