心力衰竭器械治疗的预后评价及机制研究
第一部分心力衰竭器械治疗的预后评价 (一)大内皮素-1水平与心脏再同步治疗患者临床预后的关系 目的:探讨血清大内皮素-1对接受心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)的心力衰竭(心衰)患者临床预后的影响。 方法:回顾性收集2010年1月至2015年12月于阜外医院心律失常中心首次接受CRT植入患者367例。根据患者入院大内皮素-1水平将其分为三组:大内皮素-1≤0.34pmol/L(119例)、大内皮素-1在0.34～0.56pmol/L之间(127例)和大内皮素-1＞0.56pmol/L(121例)。主要随访终点事件定义为全因死亡和心脏移植，次要终点事件为心衰再住院。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归模型分析大内皮素-1对CRT植入患者临床终点的预测作用。 结果:共死亡48例(13.08％)，心脏移植6例(1.63％)，心衰再住院100例(27.25％)。三组间的生存率存在显著统计学差异(log-rank，P＜0.001)，其中较高水平的大内皮素-1浓度与不良预后相关。Cox多因素分析显示，大内皮素-1＞0.56pmol/L是全因死亡和心脏移植事件发生的独立危险因素[危险比(HR):2.005，95％置信区间(CI)1.045-6.2621，P=0.040]和心衰再住院(HR=2.126，95％CI1.182-3.827，P=0.012)。 结论:术前大内皮素-1的浓度与接受CRT的心衰患者预后相关，大内皮素-1＞0.56pmol/L是CRT患者不良预后的独立危险因素，可作为CRT预后危险分层的生物标志物。 (二)欧洲三项心脏再同步治疗预后评分在中国人群中的验证 目的:验证对心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)患者预后评价的三个欧洲评分(EAARN、VALID-CRT和ScREEN评分系统)在中国人群中的预测效能。 方法:回顾性收集2010年1月至2017年12月于中国医学科学院阜外医院首次接受CRT植入的506例患者临床资料。分别对患者行EAARN、VALID-CRT及ScREEN评分。主要终点事件为心衰再住院和全因死亡(包括心脏移植)。Kaplan-Meier法比较各组临床预后，采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)评估上述三个评分对CRT患者全因死亡和心脏移植的预测价值，采用Hosmer-Lemeshow法评估拟合度。 结果:本研究的中位随访时间为2年，共有104名患者发生主要终点事件。分别对所有患者进行EAARN、VALID-CRT及ScREEN评分及危险分层，发现三个评分的不同分数及危险分层的患者主要事件发生率均存在显著差异(log-rank，P＜0.05)，且各模型具有很好的拟合度(Hosmer-Lemeshow优度-拟合检验，P＞0.05)。与VALID-CRT[AUC:0.596(0.0.539-0.654),c-statistics:0.574(0.519-0.629)]与EAARN[AUC:0.626(0.565-0.687),c-statistics:0.582(0.521-0.643)]相比，ScREEN评分对主要终点事件发生的区分度较好[AUC:0.643(0.582-0.704)，c-statastics:0.612(0.606-0.618)]。 结论:相比VALID-CRT和EAARN评分，ScREEN评分对于接受心脏再同步治疗的中国人群预测效能最高。应用基于不同人群建立的风险评分时，需根据人群特征谨慎选择。 (三)结合生物标志物的机器学习在心脏再同步治疗患者预后的作用 目的:创建并验证结合生物标记物建立的机器学习(machine learning，ML)模型对心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy, CRT)患者临床预后的风险评估。 方法:回顾性收集2010年1月至2017年12月于中国医学科学院阜外医院首次接受CRT植入的506例患者临床资料。数据包括人口统计学数据、心电图参数、心衰指数、超声心动图和实验室生物标志物数据。通过支持向量机、决策树、随机森林、梯度提升决策树、神经网络和逻辑回归算法分别建立六个机器学习模型，并使用十折交叉验证评估模型性能;受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)评价并对于不同模型的区分度。定义随访主要终点为全因死亡(包括心脏移植)，次要终点事件为心衰再住院。 结果:随机森林模型在预测主要终点事件方面效能最高(AUC:0.75±0.09)。与未纳入生物标记物的模型相比，增加16种实验室生物标记物可提高模型预测效能(0.71±0.08vs0.75±0.09)。通过最效能最好的RF-CRT模型进行四分位数分组，四组间主要终点发生事件和心衰再住院风险存在显著统计学差异(log-rank，P＜0.001)。 结论:纳入生物标记物可提高机器学习模型对CRT患者临床预后的预测效能，有利于CRT植入术前的风险分层。 第二部分心力衰竭器械治疗的机制研究 (一)血浆小分子代谢物在CRT反应性预测中的作用 目的:本研究旨在探究接收心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy, CRT)的心力衰竭(心衰)患者血浆代谢物特征，并开发一种基于差异代谢物的CRT反应性预测工具。 方法:前瞻性纳入2018年1月至2019年1月于阜外医院心律失常中心接受首次CRT植入的42例心衰患者，术前每位患者均采集空腹外周静脉血、心电图及超声心动图参数。术后6个月随访，根据超声心动图指标讲患者分为CRT反应组和CRT无反应组。同时招募32位健康个体作为对照组。受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)评价并对于不同模型的区分度。 结果:经过6个月随访，CRT反应组30例(71.4％)，CRT无反应组12例(28.6％)。与健康个体相比，心衰患者具有明显的代谢组学特征，包括游离脂肪酸、肉碱、氨基酸和脂质。在CRT反应者和无反应者之间观察到明显的基线代谢组学特征。为了进行鉴别诊断，一组由4种磷脂酰胆碱代谢物[PC(20∶0/18∶4)，PC(20∶4/20∶0)，PC(40∶4)和PC(20∶4/18∶0)]组成的检测组合可对CRT反应性提供较高预测(AUC:0.906)。检测组合的最佳cut-off值为0.275(P＜0.001)，其灵敏度为83.3％，特异性为90.0％。 结论:代谢组学可用于确定心衰患者的差异代谢物，一组4种特定的磷脂酰胆碱物[PC(20∶0/18∶4)，PC(20∶4/20∶0)，PC(40∶4)和PC(20∶4/18∶0)]的检测组合可预测CRT反应性，可作为CRT患者有效的危险分层工具。 (二)绝对不应期电刺激心力衰竭犬模型的作用机制 目的:本研究通过构建心力衰竭犬模型，应用代谢物组学方法探究心脏收缩力调节器(Cardiac contractility modulation，CCM)对心力衰竭(心衰)的作用机制。 方法:选取17只健康的比格犬，分为假手术组(5只)，心衰组(6只)，CCM组(6只)。术前超声心动图用于测量心腔的大小，壁厚，左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)和心电图检测到的心率。三组均通过右颈外静脉植入起搏导线，并于颈部放置超速起搏器。假手术组不起搏，心衰组和CCM组均6周的快速起搏。经过6周的过度起搏后，CCM组的起搏器替换为CCM并进行治疗，心衰组同时关闭超速起搏。一周后，再次进行超声心动图和心电图检测。解剖后病理分析，苏木精-伊红和马松氏染色观察左心室的病理变化。代谢组学检测心肌样本，评估三组的代谢组学特征。 结果:心衰组及CCM组犬超速起搏6周后，超声心动图均观察到心腔增大。CCM治疗1周犬的LVEF较停止超速起搏1周的心衰对照组LVEF显著升高(CCM组vs心衰组51.8±8.16％vs39.2±4.53％，P=0.002)。代谢组分析显示，心衰组与对照组间共有104种代谢物具有显著差异(校正P＜0.05，VIP＞1)。牛磺酸代谢途径、嘌呤代谢、甘油磷脂代谢、亚麻酸代谢以及胆汁酸合成代谢在心衰中改变显著。其中，牛磺酸代谢通路中有4种主要代谢物发生变化。通过分析牛磺酸代谢通路差异代谢物在假手术组、心衰组和CCM组的变化，发现经过CCM组较心衰组相关差异物水平更接近健康组的水平，CCM可能通过改变牛磺酸代谢通路影响心衰代谢。 结论:心衰可显著改变心肌代谢，绝对不应期电刺激可能通过改变牛磺酸代谢通路影响心衰代谢，从而发挥作用。
心力衰竭;绝对不应期电刺激;代谢组;牛磺酸代谢;动物模型
中国医学科学院北京协和医学院
博士
内科学
华伟
2020
中文
R541.6
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）