一种新发现的SCNN1B基因错义突变所致Liddle综合征的分子遗传学机制研究
研究背景 Liddle综合征是一种罕见的常染色体显性遗传的单基因高血压病，主要临床表现为顽固性高血压、低钾血症及代谢性碱中毒，伴血浆肾素活性和醛固酮水平下降，起病年龄通常较早，对阿米洛利等上皮钠离子通道抑制剂反应敏感。Liddle综合征的发病与负责编码上皮钠通道(ENaC)的三个亚基的基因SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G的突变相关。患者因长期高血压，出现靶器官损害甚至猝死的风险上升，因此Liddle综合征的早期诊断和对症治疗非常重要，其中基因诊断有助于提高Liddle综合征诊断的准确性。 研究目的 我们的研究目标为在可疑Liddle综合征的家系中通过基因检测手段发现其基因突变，并证实该突变即为引起Liddle综合征的致病性突变，从而达到精确诊断和靶向治疗，改善患者预后的目的。 研究方法 我们的研究对象是一个有早发型高血压病史的家系，该家系的先证者和11名亲属参加了本研究。我们的研究包含了两方面内容:首先是采集研究对象的病史，并进行了血压、血钾、血浆肾素水平和醛固酮水平的测量;其后是采集DNA样本并应用二代测序技术筛查先证者基因突变位点，并在发现突变位点后再对其家属进行突变位点筛查，明确其是否为致病基因突变携带者。为排除遗传多态性的影响，我们选择了100名散发型高血压患者及100名健康者作为对照组。在明确患者病因诊断后给予低盐饮食及阿米洛利治疗，1月后随诊复查血压及血钾水平。 研究结果 我们通过对先证者的基因检测发现其SCNN1B基因存在一种新的错义突变(c.1849C＞A)，该突变引起第617位密码子对应的氨基酸由脯氨酸替换为苏氨酸，从而改变了ENaC的β亚基的PY基序，阻碍了ENaC的失活与降解，引起Liddle综合征。在除先证者以外的5名患有高血压的亲属中也检测到了相同的突变，分析表明该突变具有高度致病性。该家系中6名患者存在表型异质性。经过阿米洛利对症治疗之后，6名患者症状均明显缓解，血压控制良好，复查显示血钾水平已上升至正常。 研究结论 我们在一例诊断为Liddle综合征的患者家系中发现了一种新的SCNN1B基因错义突变(c.1849C＞A)。在Liddle综合征的诊断中，临床症状及基因测序结果均为需要考虑的内容。已经确诊为Liddle综合征的患者，其一级亲属也应尽早行基因检测。Liddle综合征患者，尤其伴严重高血压者，早期出现卒中等严重并发症的可能性升高。早期诊断和靶向治疗有助于降低出现严重并发症的风险，有效改善患者预后。
Liddle综合征;早发型高血压;SCNN1B基因;分子遗传学
中国医学科学院北京协和医学院
博士
临床医学
周宪梁
2020
中文
R544.1
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）