髓系肿瘤的基因突变谱研究
第一部分 目的:描绘急性髓系白血病(AML)及骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(MDS-EB)患者的基因突变谱，初步探索基因突变和预后的相关性。 方法:检索文献中髓系肿瘤相关的基因，建立共45个基因的二代测序谱，对AML及MDS-EB患者的骨髓或外周血标本进行二代测序。 结果:261例AML患者中，共有236名患者(90.4％)检测到突变，涉及42个基因，每例患者的平均突变数目为2(范围0-8)个。突变频率最高的基因为CEBPA(16.0％，其中CEBPA双突变8.0％，CEBPA单突变8.0％)，其次为ASXL1(14.6％)、NPM1(14.6％)、FLT3-ITD(11.1％)、DNMT3A(10.7％)、IDH2(10.7％)、NRAS(10.0％)、TET2(9.6％)、U2AF1(8.8％)、PTPN11(8.4％)、RUNX1(8.4％)、IDH1(7.7％)。中位随访15个月后，死亡108例，中位总生存期为17个月。突变数目≥3个的患者中位总生存期比突变数目＜3个的患者更短(P=0.020)。CEBPA双突变型的AML患者预后更好(P=0.016);TET2突变(P=0.007)、U2AF1突变(P=0.038)、TP53突变(P＜0.001)、SRSF2突变(P＜0.001)、SETBP1突变(P＜0.001)的AML患者预后更差。 在42例ELN危险分层为中危组且染色体正常核型的AML患者中，共有36名(85.7％)患者检测到突变，涉及28个基因，每例患者的平均突变数目为2(范围0-5)个。突变频率最高的基因为CEBPA单突变(21.4％)和DNMT3A(21.4％)，其次为IDH2(19.0％)、FLT3-ITD(11.9％)、IDH1(11.9％)、TET2(11.9％)。中位随访18个月后，死亡15例，中位总生存期为22个月。CEBPA单突变的中危组正常核型AML患者预后更好(P=0.038)。 继发性白血病患者中的ASXL1、PTPN11、STAG2、EZH2、CALR基因突变频率比非继发性白血病患者更高。 91例MDS-EB患者中，共有78名患者(85.7％)检测到突变，涉及35个基因，每例患者的的平均突变数目为2(范围0-6)个。突变频率最高的基因为TP53(18.7％)和ASXL1(18.7％)，其次为U2AF1(13.2％)、RUNX1(12.1％)、STAG2(12.1％)，SF3B1(11.0％)、SRSF2(11.0％)。中位随访10个月后，8人转化为AML，死亡39例，中位总生存期为14个月。TP53突变(P＜0.001)的MDS-EB患者预后更差。与MDS-EB患者相比，AML患者的NPM1、FLT3-ITD、NRAS、CEBPA双突变、IDH1基因突变频率更高;而MDS-EB患者的TP53、STAG2、SF3B1基因突变频率更高。AML患者的DNA甲基化相关突变、信号通路活化相关突变出现频率比MDS-EB患者更高;MDS-EB患者的RNA剪接相关突变出现频率更高。 结论:AML和MDS-EB患者存在着一定的分子遗传学异质性。正常核型的中危AML患者是一组分子学高度异质性的疾病亚组，伴有CEBPA单突变的中危正常核型AML患者可能具有较好的预后。继发性白血病患者的基因突变谱与非继发性白血病患者的差异较大。 第二部分 目的:描绘骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多(MDS-RS)患者的基因突变谱，初步探索SF3B1突变型与SF3B1野生型患者之间的基因突变谱异同。 方法:利用含有45个基因的二代测序谱，对MDS-RS患者的骨髓或外周血标本进行二代测序。 结果:69例MDS-RS患者中，共有64名患者(92.8％)检测到基因突变，涉及22个基因，每例患者的平均突变数目为2(范围0-4)个。突变频率最高的基因为SF3B1(79.7％)，其次为ASXL1(10.1％)、DNMT3A(8.7％)、TET2(8.7％)。SF3B1基因突变全部为错义突变，且均位于HEAT结构域，最常见的突变是K700E(60％)。SF3B1突变型和SF3B1野生型患者在年龄、性别、白细胞水平、血红蛋白水平、血小板水平、骨髓涂片原始细胞比例上均无明显差异。中位随访15个月后，死亡9例，中位总生存期尚未达到。SF3B1突变型和SF3B1野生型患者的总生存期无明显差异。 结论:MDS-RS患者的SF3B1突变率较高，以错义突变为主，最常见的突变是K700E。SF3B1突变型的MDS-RS患者是否具有独立的临床表现、细胞遗传学、基因突变特征仍需更大规模的研究验证。
急性髓系白血病;继发性白血病;骨髓增生异常综合征;二代测序
中国医学科学院北京协和医学院
博士
临床医学
李剑
2020
中文
R733.71
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）