气管支气管腺样囊性癌的基因组学研究
背景:气管支气管腺样囊性癌是一种罕见的肿瘤，经常发生在头部、颈部、乳腺、皮肤、宫颈和气管支气管等部位，是一种低度恶性肿瘤。目前临床上的主要治疗手段是根治性手术切除，常与术后放疗相结合，化疗的临床获益尚无定论，靶向治疗尚处于研究阶段。以往对腺样囊性癌的基因组学研究提示腺样囊性癌的肿瘤突变负荷较低，以MYB-NFIB融合基因为重要特征。与腺样囊性癌相关的重要信号通路还包括表观遗传学修饰通路、DNA损伤通路、MYB/MYC信号通路、FGF/IGF/PI3K信号通路、Notch信号通路等。本研究试图通过全外显子测序的方法，对点突变和拷贝数变异进行分析，研究气管支气管腺样囊性癌的基因组学特征，寻找在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用的基因或通路，并为寻找潜在的治疗靶点提供依据。 方法:我们对14对手术切除的原发性气管支气管腺样囊性癌的肿瘤组织和正常对照组织进行全外显子测序和生物信息学分析。对全外显子层面的基因组学数据进行了整合分析，包括对肿瘤突变负荷，点突变，突变签名，拷贝数变异和肿瘤异质性等方面的分析。 结果:平均每个肿瘤样本中包含201个突变，在各类癌症中处于较高水平。与细胞黏附与转移通路相关的CELSR2(36％)、ADGRL2(29％)、FAT1(29％)、FAT3(29％)基因突变频率相对较高，与DNA错配修复相关的POLE(29％)和Notch信号通路中的NOTCH1(29％)突变频率也较高。突变签名分析提示突变签名1和突变签名5在患者中占有较高的比重，提示一些外界因素如衰老、吸烟等也会影响气管支气管腺样囊性癌的发展。拷贝数变异分析结果显示有丝分裂纺锤体组装、RhoGTP酶家族、Wnt信号通路，SMAD2信号通路和FoxO信号通路均有高频缺失，而雌激素受体相关通路中存在高频扩增。气管支气管腺样囊性癌异质性的分析提示其肿瘤内异质性很高，这很有可能是其抗药性高的主要原因之一。 结论:该研究描绘了气管支气管腺样囊性癌的突变图谱，找到了与其发生发展相关的一些基因和通路，为寻找潜在的治疗靶点提供了基础。
气管支气管腺样囊性癌;全外显子测序;点突变;突变签名;拷贝数变异
中国医学科学院北京协和医学院
博士
临床医学
赫捷
2020
中文
R734.1
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）