阴道斜隔综合征的遗传病因学研究
研究背景 阴道斜隔综合征是一种罕见的先天性女性下生殖道畸形疾病，以双子宫、双宫颈，一侧阴道斜隔且合并斜隔同侧泌尿系统畸形为主要解剖特点。由于病例数量少且缺乏可供研究的大家系，从分子遗传层面探究其发病机理十分困难，相关研究极少且无阳性结论。目前其遗传方式、致病基因均不清楚，尚未能建立起基因型-表型的关联。 材料与方法 本研究收集确诊为阴道斜隔综合征的患者核心家系(先证者及其父母)共20例，完善临床表型相关检查，并采集外周血标本。提取血样基因组DNA进行全基因组测序，并进行生物信息学分析。根据测序分析结果，在已建立的女性副中肾管发育异常患者队列中筛选可疑致病基因的变异。将阴道斜隔综合征患者核心家系及副中肾管发育异常患者队列中的蛋白截短突变及预测有害的新发错义突变利用Sanger测序的方法进行验证。对可能的致病基因进行致病性分析并利用免疫组织化学染色的方法探究该基因在小鼠胚胎中肾管/副中肾管的表达情况。 研究结果 纳入的20例核心家系中，共19例数据有效并进入生物信息学分析环节。其中1例阴道斜隔综合征患者携带AKAP13基因新生蛋白截短突变，c.3688_3689delCT(p.Leu1230ThrfsTer13)。 而在副中肾管发育异常队列中，鉴定出1例AKAP13基因整码突变;3例未被公共数据库报道且预测为有害的错义突变:c.2326G＞T(p.Asp776Tyr)，c.5387C＞G(p.Ser1796Cys)，c.6598C＞T(p.Arg2200Cys);2例公共数据库报道低频且被预测为有害性的错义突变:c.124C＞T(p.Arg42Cys)，c.488C＞T(p.Pro 163Leu)。以上变异位点均经过Sanger测序验证。 对雌性小鼠E13.5，E14.5胚胎进行免疫组织化学染色提示AKAP13在小鼠胚胎中肾管、副中肾管中均有表达。 结论 AKAP13是阴道斜隔综合征及其他女性生殖道畸形疾病可能的致病基因，在女性泌尿生殖系统发育过程中起作用。
阴道斜隔综合征;女性生殖道畸形;全基因组测序;致病基因;A激酶锚定蛋白13;AKAP13基因
中国医学科学院北京协和医学院
博士
临床医学
朱兰
2020
中文
R711.1
2021-06-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）