还原与乏氧响应性纳米药物的制备与生物功能研究
化学疗法是被广泛研究且最为常用的抗肿瘤治疗方法之一。然而，伴随药物抗性和癌细胞转移的治疗诱导增殖性爆发已成为化疗期间的主要障碍。除了某些内源性细胞或遗传机制以及一些微环境选择压力外，肿瘤微环境(TME)中的细胞间连接及旁分泌通讯也被认为对肿瘤细胞获得性耐药和增殖爆发至关重要。即使可以使用特定的途径抑制剂或特定的细胞沉默策略来避免某些此类不需要的通讯，但TME的复杂性以及对那些未知有害连接的了解有限性，可能会极大地影响此类途径抑制性治疗。针对TME设计的响应性纳米药物，为改善化疗药物的递送、实现药物控释和缓解治疗诱导的增殖爆发提供了一种有效策略。 本论文的第一部分工作是基于HPMA的还原与乏氧响应性梳状聚合物载体的合成与评价。通过原子转移自由基(ATRP)聚合技术及点击化学反应，以D-天冬氨酸为核，并在疏水链段内引入了二硫键及硝基咪唑官能团，合成了组成可控的梳状聚合物PNIMA-g-PHPMA。聚合物载体及所载药物通过自组装形成胶束纳米粒子。动态光散射测量表明梳状聚合物形成的胶束纳米粒子具备肿瘤被动靶向所需的合适粒径，在模拟血液循环环境中亦具备良好稳定性。由于聚合物中二硫键的存在，以及具备乏氧刺激响应性的硝基咪唑官能团，在胞内高谷胱甘肽(GHS)水平及深层肿瘤乏氧环境下可发生断链并产生疏水性转变，使形成的胶束失去疏水结构并解体释放药物。通过细胞实验研究了胶束纳米粒子的毒性以及耐药性人乳腺癌细胞MCF-7/PTX对胶束的摄取能力。结果表明还原与乏氧响应性梳状聚合物载体的使用提高了细胞对药物的摄取量，且在乏氧环境中展现出更高的耐药细胞抑制水平。 本论文的第二部分工作是基于具有还原响应性的嵌段聚合物载体PEG-b-PMASSVE，包载喜树碱衍生物前药的胶束纳米粒子展开的研究。以克服药物耐药性并选择性地作用于恶性增殖的癌细胞为目的，针对恶性增殖癌细胞的高酯酶水平及GSH水平，在聚合物载体中引入还原响应性的二硫键，同时在前药中引入酯键这一相对稳定键接。经细胞及动物实验研究表明，本前药纳米粒子体系可以选择性抑制迅速增殖的耐药性癌细胞，而对恶性程度较低的细胞具备更温和的抑制效果。所制备的前药纳米粒子本身可与非选择性化学疗法联用且显示出显著的抗癌功效。同时，联用治疗的方案可以抑制非选择性化疗诱导的癌细胞之间以及癌细胞与成纤维细胞间的增殖旁分泌通讯，改善非选择性化疗诱导的增殖爆发。
梳状聚合物载体;嵌段聚合物载体;乏氧响应;制备工艺;肿瘤微环境;药物释放
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
甘志华
2020
中文
R318.08
2020-11-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）