功能性苝酰亚胺纳米粒子的合成与生物成像应用
生物成像技术结合了材料和生物学技术的优势，能获得生物体结构与功能的信息，具有高效、灵敏和无损的优点。其中，光学影像技术充分利用光的渗透性和可操作性，在农业和肿瘤医学领域发展迅速。随着生物学研究问题复杂与深入，传统造影剂已难以满足生物学日益增长的研究需求。一个理想的造影剂，既要提供高质量的成像，又要具有刺激-响应的特性，以适应更多的使用场景;更进一步，此造影剂不仅能通过成像去“发现问题”，还起到治疗的作用，从而“解决问题”。作为新一代的造影剂，纳米粒子在生物成像中逐渐崭露头角。基于纳米粒子的强大的修饰性，可以通过物理或者化学手段调控其性能，从而弥补传统造影剂的缺陷，实现智能化的成像。 苝酰亚胺(PDI)是一种光学性能优异的荧光染料，被广泛应用于光电和涂料领域。作为一种有机染料，PDI的不仅荧光性能优异，而且光学性能可以修饰调控，在农业抗虫和肿瘤治疗等生物成像领域拥有巨大的应用潜力。然而，由于分子间强烈的π-π堆积作用，PDI水溶性低且毒性强，并不利于生物应用;此外，PDI合成与修饰过程较为复杂，这将限制其进一步研究;而且实际应用中，PDI单一模式的荧光成像已不满足日益增长的需求，提高其功能性是目前的趋势。基于上述背景，本论文以PDI为研究对象，从电荷、尺寸以及光学性能调控纳米粒子，以提高PDI的水溶性和功能性，最终实现定位杀虫、肿瘤成像诊断和癌症治疗的影像学应用。本文的研究成果分为三个方面: 1、PDI的电荷调控，提高水溶性与荧光成像效果，进一步实现定位载体的基因杀虫研究。本章合成了一种星状的阳离子聚合物SPc，通过自组装的方法包覆PDI染料（PDI-4OH），制备带正电荷的水溶性纳米粒子SPc/PDI，提高PDI的水溶性和细胞摄取效果。首先本文选用廉价易得的季戊四醇和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯为基本原料，通过活性聚合的方式合成星状聚合物SPc。改进提纯的方法，使得SPc不仅制备简单，而且成本低廉。其次，带正电的SPc/PDI极大提高了PDI的水溶性和细胞摄取效率，可通过荧光成像在细胞定位载体SPc。最后，根据成像信息，SPc可以稳定结合dsRNA，增强dsRNA的细胞摄取效果和稳定性，通过饲喂和注射的方式抑制了害虫生长，达到高效基因杀虫的目的。此工作在绿色农业上具有重要的作用价值。 2、PDI的尺寸调控，增加其pH响应的特性，实现智能的肿瘤成像。本章合成了一种以PDI为端基，聚异亮氨酸为链段的线性氨基酸聚合物(PNL)。PNL具有良好的水溶性，在水中可以组装成球状纳米粒子。其外层由生物相容性高的聚异亮氨酸为壳，降低了PDI的堆积，使PNL具有高的生物安全性。重要的是，在pH较低的微环境（溶酶体和肿瘤组织中）内，PNL的链段之间作用力增大产生强烈的聚集，体现出pH响应的组装调控。注射后，PNL会以较小的尺寸循环和渗透;在肿组成瘤部位会因尺寸的增大，提高聚集的效果。结合PNL近红外(NIR)光学性能，本章从荧光和光声的方式来实现肿瘤成像，清晰的展示肿瘤位置和深度，为纳米药物治疗提供了有力的工具。 3、PDI的光学性能调控，提高了在NIR区域的光热效应和pH响应荧光，最终在多模式成像指导下实现癌症光热治疗。首先将哌嗪修饰到PDI的两个海湾位置，再由酯化反应接上水溶性PEG，形成以PDI为核、PEG为壳的双亲性大分子，溶于在水中可组装成65nm的粒子(PPDI-NPs)。由于电子效应，PPDI-NPs在的主要吸收峰在670nm，光热转化效率达到43.5％，成功地实现PDI的光学性能调控。在肿瘤的弱酸微环境中，哌嗪的N质子化，从而阻断PET过程，进而PDI产生760nm的荧光。通过尾静脉注射，PPDI-NPs高效富集在肿瘤部位，并达到NIR荧光/光声/光热三模式成像的目的，不仅可以清晰展示肿瘤部位和边界，还能为光热治疗提供时间窗口信息。在660nm激光(0.5W/cm2)的照射下，PPDI-NPs可以快速升温，有效地灼烧肿瘤组织且不会复发。此外，由于稳定的核-壳结构，PPDI-NPs表现出高的生物安全性。此工作为肿瘤的光热治疗提供了新型有机光热试剂。
苝酰亚胺纳米粒子;合成工艺;光学性能;生物成像
北京化工大学
博士
材料科学与工程
尹梅贞
2020
中文
TB342
2020-11-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）