用于肿瘤化疗与光热、光动力的多功能聚合物胶束及其应用
光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)，光热疗法(Photothermal therapy，PTT)与化疗的联合应用在抗肿瘤的研究中具有显著协同增效的作用。越来越多的研究证实多功能纳米递送系统在多模式联合治疗方面具有独特优势。 目的:为了克服传统化疗的非特异性结合、体内不稳定性和毒副作用等缺点，打破光热疗法治疗转移性肿瘤细胞的局限性，本研究借助多功能靶向聚合物胶束实现全身治疗手段的化疗及侵袭性小、治疗精度高的PTT，PDT之间的联合治疗，以期提高抗肿瘤制剂对恶性肿瘤细胞的杀伤力，实现1+1＞2的联合治疗效果。 方法:本研究将具有还原敏感的PCL-ss-PEG-ss-PCL两亲性共聚物通过薄膜水化超声法构建具有肿瘤微环境响应的聚合物胶束释药载体。通过表面修饰靶向分子，疏水内层包裹光敏剂吲哚菁绿(Indocyanine green，ICG)和化疗药物阿霉素(Doxorubicin，DOX)或产氧剂二氧化锰(Manganese dioxide，MnO2)，构建酸性/还原/温度三重敏感靶向载药聚合物胶束，并考察其体内外载体稳定性及肿瘤主动靶向性和联合治疗肿瘤的效果。 结果:成功制备出叶酸靶向酸性/还原/温度响应于一体的聚合物胶束(Folate targeted ICG-DOX-loaded polymeric micelles，FA Co-PMs)和靶向分子透明质酸(hyaluronic acid，HA)与细胞穿膜肽(Transactivator，TAT)修饰的包裹产氧催化剂兼促光热转化剂MnO2和光敏剂ICG的多功能聚合物胶束(HA-TAT-ICG-MnO2-loaded polymeric micelles，HTIM-PMs)。这两种递送系统展现出分散性好(PDI＜0.2)、粒径小(～100nm)、载药量和包封率高、近红外光激发下较高的光热转换效应(Tmax＞50℃)、激光照射下、酸性或还原条件下快速释药的优点。体外细胞实验结果显示FACo-PMs和HTIM-PMs能够高效靶向肿瘤细胞;ICG在激光诱导下产生的过高热能够促进药物释放、改变细胞膜通透性，从而增加肿瘤内药物蓄积。在酸性环境及H2O2存在下，MnO2会被迅速地还原成氧气和Mn2+，该策略可在肿瘤局部通过自供氧方法产生大量氧气而提高PDT治疗效果，从而实现PTT协同PDT有效治疗肿瘤。活体成像、荧光成像和免疫组化等研究结果表明该聚合物胶束递送系统，在808nm激光治疗下显著提高了对肿瘤的杀伤力，诱导大量肿瘤细胞的凋亡和坏死。而且小鼠各主要器官H&E染色及给药后体重变化显示该治疗策略具有很好的生物安全性。 结论:本课题所设计的多功能聚合物胶束可实现肿瘤靶向给药、肿瘤部位荧光成像、酸性/还原/温度触发释药、联合治疗提高抑瘤效果，在肿瘤的靶向联合治疗方面具有广阔的应用前景。
聚合物胶束;光动力疗法;疗效评价
中国医学科学院北京协和医学院
硕士
生物医学工程
朱敦皖
2019
中文
R730.5;R318.08
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）