肠道微生物代谢产物氧化三甲胺与急性心肌梗死斑块病理特征及预后的研究
第一部分血浆氧化三甲胺与ST段抬高性心肌梗死罪犯斑块病理类型的相关性研究 背景:氧化三甲胺(Trimethylamine N-oxide，TMAO)是一种由肠道微生物代谢产生的小分子代谢物。研究表明，TMAO能够促进动脉粥样硬化的发生发展，并且与冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的不良心血管病事件风险相关。然而，TMAO是否与急性心肌梗死罪犯斑块病理类型相关还不得而知。本研究探讨了血浆TMAO水平与ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)罪犯斑块病理类型的相关性。 方法:本研究为前瞻性单中心队列研究，连续纳入了2017年3月至2018年3月在中国医学科学院阜外医院行急诊经皮冠状动脉介入治疗，并接受血管内光学相干断层成像评估罪犯血管病变特征的STEMI患者共211例;其中77例患者罪犯病变为斑块破裂，69例患者为斑块侵蚀。此外，我们纳入了53例无心血管疾病史的健康志愿者作为对照组用以提供血浆TMAO浓度的正常参考值。我们采用液相色谱质谱联用分析法检测血浆TMAO浓度。 结果:STEMI患者的血浆TMAO水平明显高于无心血管疾病史的健康志愿者(2.20μM[1.30-3.81]vs.1.23μM[0.84-2.42]，P＜0.001);而在STEMI患者中，斑块破裂患者的血浆TMAO水平较斑块侵蚀患者显著升高(3.33μM[2.48-4.57]vs.1.21μM[0.86-1.91];P＜0.001)。在校正多个传统心血管病危险后，TMAO仍是斑块破裂的独立危险因素(OR4.06，95％CI:2.38-6.91，P＜0.001)。受试者工作特征曲线分析显示血浆TMAO区分斑块破裂和斑块侵蚀的曲线下面积为0.89。若选择1.95μM作为界值，TMAO区分斑块破裂和侵蚀的能力达到最大，敏感性和特异性分别为88.3％和76.8％。 结论:高血浆TMAO水平是STEMI患者斑块破裂的独立危险因素。血浆TMAO可以作为斑块破裂的新型生物标志物，为STEMI患者的临床风险分层以及治疗提供指导依据。 关键词:ST段抬高性心肌梗死;氧化三甲胺;斑块破裂;斑块侵蚀;光学相干断层成像 第二部分血浆氧化三甲胺与新生动脉粥样硬化导致的极晚期支架血栓的相关性研究 背景:新生动脉粥样硬化是极晚期支架血栓形成(very late stent thrombosis，VLST)的主要发病机制之一，然而导致新生动脉粥样硬化形成的原因还不明确。研究表明，肠道微生物小分子代谢物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)在动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展中发挥重要作用。然而，TMAO是否在新生动脉粥样硬化形成的过程中发挥作用还不得而知。本研究在ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者中探讨了血浆TMAO浓度与新生动脉粥样硬化的相关性。 方法:本研究为单中心队列研究，连续入选了2017年3月至2018年12月期间在中国医学科学院阜外医院接受急诊经皮冠状动脉介入治疗，证实为支架血栓形成并接受光学相干断层成像评估罪犯病变特征的STEMI患者。血浆TMAO浓度采用液相色谱质谱联用进行检测分析。 结果:本研究共入组37例VLST患者，其中19例罪犯病变为新生动脉粥样硬化，18例为非新生动脉粥样硬化。我们根据罪犯病变特征将19例新生动脉粥样硬化患者进一步分组，包括11例伴斑块破裂以及8例不伴斑块破裂患者。新生动脉粥样硬化患者的血浆TMAO水平明显高于非新生动脉粥样硬化患者(4.02μM[3.33-5.34]vs.1.98μM[1.44-3.23];P＜0.001)。此外，我们还观察到伴斑块破裂的新生动脉粥样硬化患者的血浆TMAO浓度较之不伴斑块破裂者显著升高(5.29μM[4.35-7.21]vs.3.37μM[2.25-3.87];P=0.004)。多因素logistic回归分析显示，高血浆TMAO浓度是新生动脉粥样硬化的独立危险因素(OR3.77，95％CI:1.47-9.67;P=0.006)。受试者工作特征曲线分析显示，血浆TMAO区分新生动脉粥样硬化和非新生动脉粥样硬化的曲线下面积为0.86，相应敏感性和特异性分别为0.79和0.83。 结论:在VLST患者中，高血浆TMAO浓度可以预测新生动脉粥样硬化。TMAO可以作为新生动脉粥样硬化的潜在生物标记物，从而为VLST患者的临床危险分层和治疗提供指导依据。 关键词:氧化三甲胺;光学相干断层成像;极晚期支架血栓;新生动脉粥样硬化;斑块破裂 第三部分血浆氧化三甲胺与ST段抬高性心肌梗死患者冠状动脉斑块负荷程度的相关性研究 背景:肠道微生物代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)能促进动脉粥样硬化及心血管疾病的发生发展。此外，血浆TMAO浓度与稳定性冠心病患者的冠状动脉斑块负荷程度有关。然而，血浆TMAO水平和ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的冠状动脉斑块负荷程度是否相关仍不清楚。 方法:本研究连续纳入了2017年3月至2018年4月在中国医学科学院阜外医院接受急诊经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者共335例。此外，本研究还包含一个53例无心血管疾病史的健康志愿者作为对照队列，用以提供血浆TMAO浓度正常参考值。我们采用血管病变支数和SYNTAX评分表示冠状动脉斑块负荷。我们采用高效液相色谱质谱联用分析法检测血浆TMAO浓度。 结果:本研究纳入的STEMI患者和健康志愿者的血浆TMAO浓度分别是2.18μM(1.34-3.90)和1.23μM(0.84-2.42)。在335例STEMI患者中，多支病变患者的血浆TMAO水平显著高于单支病变患者(2.46μM[1.47-3.99]vs.1.65μM[1.01-3.09]，P＜0.001)。此外，中高SYNTAX评分(SYNTAX评分≥23)的患者较低SNYTAX评分(SYNTAX评分≤22)的患者血浆TMAO浓度显著升高(3.34μM[1.87-4.58]vs.1.93μM[1.27-3.34]，P＜0.001)。有序多分类logistic回归分析表明，高TMAO浓度是中高SYNTAX评分(OR1.17，95％CI:1.09-1.27;P＜0.001)和多支病变(OR1.16，95％CI:1.04-1.30;P=0.008)的预测因素。在校正多个传统心血管病危险因素后，高TMAO浓度仍是高SYNTAX评分(OR1.16，95％CI:1.06-1.29;P=0.001)和多支病变(OR1.15，95％CI:1.01-1.32;P=0.035)的独立预测因素。 结论:血浆TMAO水平和STEMI患者冠状动脉斑块负荷程度有关。TMAO可能可以作为STEMI患者的新型生物标记物，为患者的临床危险分层和治疗提供帮助。 关键词:氧化三甲胺;心肌梗死;斑块负荷;SYNTAX 第四部分血浆氧化三甲胺和髓过氧化物酶联合预测ST段抬高性心肌梗死患者预后的价值 背景:氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease，CAD)的新型病理生物学标志物。TMAO是肠道微生物相关的小分子代谢物，具有致动脉粥样硬化作用，并且与CAD患者的临床预后有关。MPO是中性粒细胞源性的小分子炎性标记物。研究表明，MPO也具有致动脉粥样硬化作用，并且与CAD的临床预后相关。然而，联合TMAO和MPO在预测CAD患者临床预后中的作用还不得而知。因此，本研究探讨了联合应用TMAO和MPO能否更准确的识别发生不良心血管事件高危的ST段抬高性心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI)患者。方法:本研究为前瞻性单中心队列研究，连续纳入了2017年3月至2018年2月在中国医学科学院阜外医院接受急诊经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者并进行一年随访。本研究的主要终点为主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、以及脑卒中;次要终点为全因死亡。我们采用高效液相色谱质谱联用分析法测定血浆TMAO浓度，以及酶联免疫吸附试验测定血浆MPO浓度。采用重分类改善指数(net reclassification improvement，NRI)以及综合判别改善指数(integrated discrimination improvement，IDI)反映联合TMAO和MPO较两者单独应用所提高的预测STEMI患者临床预后的能力。 结果:本研究连续入选了458例STEMI患者。其中41例患者发生MACE，26例患者发生死亡事件。血浆TMAO(HR5.27，95％CI:2.11-13.16，P＜0.01)和MPO(HR2.59，95％CI:1.31-5.12，P＜0.01)均是STEMI患者发生MACE的独立预测因素。受试者工作特征曲线显示TMAO或MPO单独以及两者联合预测患者发生MACE风险的曲线下面积分别为0.727、0.658以及0.774。联合TMAO和MPO可以显著提高TMAO(NRI53.8％，P=0.001;IDI7％，P=0.005)或MPO(NRI49.5％，P＜0.001;IDI4.3％，P=0.010)独自预测STEMI患者发生MACE风险的能力。Kaplan-Meier曲线表明，伴有高血浆TMAO浓度和MPO浓度的患者较其他患者发生MACE的风险显著增加(log-rankP＜0.01)。Cox回归分析显示，在校正了多个心血管病危险因素以后，伴有高血浆TMAO和MPO浓度的STEMI患者发生MACE的风险是伴有低血浆TMAO和MPO浓度患者的11.43倍(HR11.43，95％CI:2.65-49.32，P＜0.01)。此外，联合TMAO和MPO也可以显著提高TMAO或MPO各自预测STEMI患者发生全因死亡风险的能力。 结论:血浆TMAO和MPO均是STEMI患者临床预后的独立预测因素。联合TMAO和MPO可以更准确的预测STEMI患者的不良心血管事件风险，从而为患者的风险分层提供指导。
病理特征;肠道微生物;氧化三甲胺;髓过氧化物酶;心肌梗死
中国医学科学院北京协和医学院
博士
内科学
颜红兵
2019
中文
R542.22
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）