原发性胆汁性胆管炎易感基因相关位点
目的:原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种多种基因共同作用的复杂疾病。欧洲人群的全基因组关联分析(Genome-wide association study，GWAS)发现了IL12A是PBC的易感基因，但缺乏相应的基因功能分析。因此我们选择IL12A基因作为本研究的候选基因之一。另外，本研究还将HELZ2LYN、IL12RB2、MYC-PVT1、Has-miR-1206、TNFSF15作为候选基因。本研究旨在中国汉族人群中全方位的开展PBC的候选基因研究及相应的基因功能分析。 方法:本研究共纳入了586例PBC患者和726例健康对照者。对IL12A、HELZ2、ARID3A、LYN、IL12RB2、MYC、PVT1、Has-miR-1206、TNFSF15基因的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)位点，基因分型使用基质辅助激光解吸电离子飞行时间质谱(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF-MS)。统计分析使用PLINK软件进行分析。对IL12A基因相关的位点使用eQTL分析。同时，针对相关区域，使用HEK293细胞，我们进行了荧光素酶报告实验。在整个基因组的范围内，我们对1例PBC患者的外周血单个核细胞进行了染色体构象捕获测序和染色质免疫共沉淀实验。 结果:IL12A基因的22个标签SNP中有3个SNP位点和中国汉族人群PBC相关。最强关联的SNP为:rs4679868(p=6.59E-05)和rs6441286(p=8.00E-05，)。荧光素酶报告实验显示，这一区域可调节基因的表达，具有增强子活性。通过eQTL分析，我们发现，在中国汉族人群中，与IL12A的表达显著相关(p＜0.01)。HELZ2基因和LYN的罕见的错义突变位点和PBC相关。在2例PBC患者中，ARID3A基因中发现一个新的错义突变位点。而IL12RB2、MYC-PVT1、Has-miR-1206、TNFSF15和中国汉族人群PBC并不相关。另外，我们发现在与PBC相关性最强的HLA区域存在染色质的互作关系，且在关联分析信号最强的SNP附近的相互作用关系最密集。 结论:IL12A与中国汉族人群PBC相关。与汉族人PBC相关的SNP位点是潜在的顺式eQTL元件。这些SNP的高危等位基因与中国汉族人群淋巴母细胞系中IL12A的表达下降显著相关。HELZ2、LYN基因的错义突变位点和中国汉族人群PBC相关。IL12RB2，MYC-PVC1，Has-miR-1206和TNFSF15基因并不是中国汉族人群PBC的易感基因。HLA-DRB1/HLA-DQA1的区域为超级增强子。
原发性胆汁性胆管炎;IL12A;HELZ2;ARID3A;易感基因
中国医学科学院北京协和医学院
博士
临床检验诊断学
李永哲
2019
中文
R575.7
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）