广义线性模型在医疗器械临床试验中的应用研究
背景:定量指标纵向数据被广泛应用于医疗器械临床试验中，因群组内或受试者内数据具有相同的属性而存在相关性，不满足独立性假设，为相关数据资料。传统的分析方法成组t检验、方差分析、一般线性模型，因要求数据满足独立性，忽略了群组或受试者内数据的相关性，会低估参数的标准误，易犯假阳性错误，可能造成无效器械产品上市。广义估计方程和混合效应模型，是在广义线性模型的基础上提出的，用于分析相关数据资料两种不同的分析方法，前者为总体平均模型，后者为特定个体模型，其参数估计方法不同，也可能会导致试验结论的不同，已有研究报道广义估计方程参数估计标准误更小。另外，目前传统的分析方法、广义估计方程、混合效应模型均被应用于器械试验定量指标纵向数据的分析中，分析方法的应用仍各不相同。应如何选择合适的分析方法、如何有效地、充分地分析纵向数据，正确地评价器械产品的疗效，是亟待解决的问题，也是国家监管部门关注的问题。 目的:通过随机模拟的方法，在不同样本量方案下、考虑不同数据相关程度和不同比例的组合下模拟相关数据资料，全面地比较一般线性模型、广义估计方程及混合效应模型在器械试验定量指标纵向数据中的估计效果，结合实例分析探讨合适的统计分析方法并提供参考。 方法:以非劣效支架试验设计为例并结合应用蒙特卡洛随机模拟的方法，设定不同非劣效界值、不同把握度水平、不同标准差，构建非劣效试验设计对应的4种不同样本量，试验组和对照组分别为每组100、120、140、200例;在每种样本量方案下设定数据的相关程度分别为不相关、低相关、中度相关和高度相关;设定相关数据的比例分别为分别取0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1，共11种情况;生成模拟研究的相关数据资料，每种情况模拟1000次。分别计算一般线性模型、广义估计方程、混合效应模型得到阳性结果时的实际把握度，通过考察是否与试验设计时预先设定的把握度相一致;同时比较不同方法间假阳性错误率，评价模型应用的准确性。其中，广义估计方程采用独立和等相关的组内相关结构，分别用广义估计方程(独立)、广义估计方程(等相关)表示。 结果:模拟研究结果显示:在数据相关程度为不相关、低相关、中度相关和高度相关时，随着相关数据比例的增加，一般线性模型、广义估计方程(等相关)和混合效应模型获得阳性结果的实际把握度呈现逐渐增大的趋势，但后2种方法均小于一般线性模型。在相关数据比例≤5％时，广义估计方程(等相关)所得把握度与预先设定的把握度水平更接近;相关数据比例＞30％时，混合效应模型所得把握度更接近;而当相关数据比例为5％～30％时，哪种方法更接近预先设定的把握度水平，数据的相关程度不同，结论会有所不同。在数据相关程度为不相关、低相关、中度相关时，广义估计方程(独立)实际把握度与广义估计方程(等相关)相差不大，但当数据相关程度较高时，广义估计方程(独立)所得把握度出现先减小后增大的趋势且低于预先设定的把握度。 随着相关数据比例的增加，一般线性模型分析时得到的假阳性错误率呈现逐渐增大的趋势，且高于显著性水平0.05。与一般线性模型相比，广义估计方程和混合效应模型所得假阳性错误率相对更小，且稳定在显著性水平0.05附近;其中，广义估计方程(独立)与广义估计方程(等相关)所得假阳性错误率相差不大，混合效应模型所得假阳性错误率最低。 结论:在医疗器械临床试验定量指标纵向数据分析中，不宜采用传统的统计分析方法。应考虑处理纵向数据中群组或受试者内数据的相关性，采用广义估计方程、混合效应模型进行分析。当按照定量指标两独立样本设计样本量而实际数据为纵向相关数据时，建议在相关数据比例≤5％时，采用广义估计方程(等相关);相关数据比例＞30％时，采用混合效应模型;当相关数据比例为5％～30％时，应结合实际数据的特点及相关程度，选择合适的分析方法分析纵向数据。确保准确地估计组间真实的疗效，客观地评价产品的效果，避免无效产品上市，为国家监管部门提供参考依据。
医疗器械;临床试验;随机模拟;广义估计方程;定量指标
中国医学科学院北京协和医学院
硕士
流行病与卫生统计学
李卫
2019
中文
R197.39
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）