PI3K/Akt/mTOR通路等基因的多态性与晚期乳腺癌依维莫司治疗毒性的相关性研究
背景 PI3K/Akt/mTOR通路被认为是晚期乳腺癌患者对内分泌治疗耐药的重要机制，该通路与ER通路的交叉会导致肿瘤的免疫逃逸。依维莫司是一种新型的mTOR抑制剂，BOLERO-2研究显示该药与依西美坦联用可以显著改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期，因此，2012年依维莫司被FDA批准应用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、复发或非固醇类芳香化酶抑制剂治疗后进展的、绝经后乳腺癌的治疗。然而，依维莫司的治疗窗口十分狭窄，个体间药代动力学差异也很大，药物相关的不良反应成为了导致患者用药减量或中止的重要原因。在晚期乳腺癌、晚期肾细胞癌和pNET的Ⅲ期临床研究中，大约10～35％的病人因严重的不良反应终止了依维莫司的治疗，药物中止成为限制患者从依维莫司临床应用中受益的重要原因。多项在器官移植或肿瘤中的研究提出，依维莫司代谢通路相关酶(CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、ABCB1)以及PI3K/Akt/mTOR通路上部分基因的单核苷酸多态性(SNP)可能与依维莫司的药代动力学相关。但目前从临床研究角度探讨患者的不良反应表现与基因多态性的研究较少，且缺乏在乳腺癌领域的相关数据。 目的 探索代谢基因及PI3K/Akt/mTOR通路基因单核苷酸多态与激素受体阳性(HR+)、HER2-绝经前晚期乳腺癌患者依维莫司治疗毒性的相关性。 方法 本研究纳入了一项前瞻性Ⅱ期临床试验(Miracle试验)中本院入组的部分患者。入组时间是2014年7月1日至2019年3月15日，均为HR+、HER2-、经他莫昔芬/托瑞米芬治疗后进展的绝经前乳腺癌患者，并随访至2019年5月10日或死亡，记录和评估患者在用药过程中出现的药物相关不良反应，同时使用患者的外周血标本检测依维莫司代谢转运相关基因以及PI3K/Akt/mTOR通路中共计13个常见SNP突变位点，分析不良反应与SNP之间是否存在相关性。 结论 本研究共纳入95例绝经前乳腺癌患者，最常见的不良反应为:口腔黏膜炎(74/95，77.9％)、高血脂(77/95，81.1％)、肝功能损伤(68/95，71.6％)、皮疹(40/95，42.1％)、高血糖(39/95，41.4％)、非感染性肺炎(38/95，40.0％)和体重下降(36/95，37.9％)。关联分析显示，FGFR-4基因rs351855位点与口腔黏膜炎和高脂血症均具有显著相关性，CYP3A5*3/*3患者相比*1携带者出现高脂血症、严重口腔黏膜炎以及严重高脂血症的风险均显著升高，ABCB1基因的rs1045642位点与白细胞减低显著相关，NR1I2基因rs2276707、rs6785049位点和高脂血症、肝功能损伤之间具有显著的相关性。连锁分析未发现ABCB1基因的单体型和不良反应有显著的相关性。有非感染性肺炎、肝功能损伤或高血糖的患者的PFS显著高于无该不良反应者。
乳腺癌;依维莫司;不良反应;单核苷酸多态性;mTOR通路
中国医学科学院北京协和医学院
博士
临床医学
徐兵河
2019
中文
R737.9
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）