基于AQbD理念的头孢类抗生素液相方法开发策略探讨
高效液相色谱仪是当前药物分析领域中应用最为广泛的检测技术之一，合适的液相方法是评价和保证药品质量的关键。目前液相方法开发策略主要以传统试错法(QbT)为主，这种开发策略主要针对样品中存在的杂质，缺乏方法对潜在杂质适用性的考察，在方法优化的过程中，每次改变一种色谱参数直到获得满足分析目标的色谱条件为止，优化过程忽略各变量之间的交互影响，最终只能得到一组固定、单一的色谱参数值，方法稳健性较差。基于分析质量源于设计(AQbD)理念的液相方法开发策略能够有效解决上述问题，该理念综合考虑样品中既有杂质以及在运输、储存过程中可能产生的潜在杂质，方法优化过程中综合考虑各变量对方法分析性能的交互影响，最终确定一组能够满足分析要求的方法参数范围。 无论是QbT还是AQbD，现有液相方法都着眼于药物结构之间的差异，在分析方法建立之初，针对每种药物开发了对应的分析方法，“千药千法”由此体现。这种开发现状导致不同药物之间色谱条件差异巨大，新品种在方法开发之初仍需进行大量预实验来选择适当的方法参数，增加了方法开发的成本，降低了方法开发的效率。此外，不同品种药物可能会有相同或相似类型的降解杂质，采用不同液相方法不利于总结同种/同类杂质的保留规律，无法为杂质谱分析提供参考。实际上，结构相似的化合物保留行为也相近，对于此类溶质可以选择相似甚至相同的液相方法进行分析。 针对这些实际问题，本论文提出基于AQbD理念的同类药物液相方法开发策略，以结构相似、杂质类型接近的头孢类抗生素为研究对象，初步探索了这种开发策略的可行性，主要研究内容包括以下三部分: 1.初始色谱条件的建立:以四十种头孢菌素主成分为研究对象，确立了适于头孢类抗生素分析的液相条件，并从五百多支色谱柱中筛选了适合头孢菌素分析的两类色谱柱，以四个头孢菌素品种对所建普适性方法进行验证，多数杂质能得到有效分离，初步证明所建普适性方法对头孢类抗生素适用，可作为头孢菌素液相方法开发的基础条件。 2.普适性方法优化:对于普适性方法下无法达到分析要求的品种，基于AQbD理念从流动相、色谱柱筛选两方面对色谱条件进行系统优化，利用实验设计建立了头孢美唑关键方法属性与流动相参数之间的定量关系，确定了能够实现头孢美唑16种杂质完全分离的流动相设计空间;利用疏水消除模型建立头孢唑林关键方法参数与色谱柱参数之间的定量关系，筛选出能够满足分析要求的等效色谱柱，全面探索了基于AQbD理念之下的头孢菌素液相方法的优化过程。 3.新杂质(品种)预测:溶质的保留是由固定相、流动相、溶质结构三方面共同决定的，当流动相固定相一致时，保留行为仅与结构有关，通过建立定量结构保留模型(QSRR)可对潜在杂质以及新品种在普适性方法下的保留情况进行预测。利用76种建模溶质，在典型色谱柱上建立了能够预测头孢类抗生素保留的整体QSRR模型，以及基于k值相似性的局部QSRR模型，针对新溶质k值无法获取的问题，提出了先整体后局部的逐级预测策略，并用18种反式异构体杂质、10种头孢唑林杂质对所建模型进行验证，预测值与实际值有较好的相关性，初步证明该模型可用于预测头孢菌素在普适性方法下的保留情况。 本论文针对同类药物提出开发普适性方法作为方法开发基础的液相方法开发策略，提高了方法开发的效率，将定量结构保留模型引入到AQbD理念中来，使方法开发进一步提前至预测阶段，论文研究工作可为今后头孢类抗生素液相方法的开发提供了依据，为其他同类药物普适性液相方法的建立提供参考。
头孢类抗生素;药物液相;AQbD理念;等效色谱柱;高效液相色谱仪
中国医学科学院北京协和医学院
博士
药物分析
胡昌勤
2019
中文
R917
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）