细胞衰老在辐射诱导造血和肺组织远期损伤中的作用及机制研究
随着科技进步，电离辐射在能源生产、医疗诊治和军事等领域得到了广泛应用，人类辐射暴露的可能性也日益增加。辐射引起的急性损伤已经有了针对性的治疗手段，但是其引起的远期损伤在临床上容易被忽视，目前尚无有效治疗手段，严重影响受照人员的生活质量甚至危及生命。因此长期辐射损伤的防治研究，在医疗上和军事上均有重要意义。 造血组织和肺组织受到辐射损伤后会出现长期骨髓抑制和放射性肺损伤等长期损伤反应。长期辐射损伤的发生机制尚未阐明，是放射医学领域内亟待解决的关键问题。前期研究发现细胞衰老在辐射引起的长期损伤中发挥着重要作用。本论文在前期工作的基础上深入研究辐射引起造血干细胞(hematopoietic stem cell，HSC)衰老新的分子机制;进一步探讨衰老巨噬细胞在放射性肺损伤发生发展中的作用及其机制。探索辐射引起组织细胞衰老的分子机制特点将为长期辐射损伤的防治提供基础数据和参考。 为了探讨辐射引起HSC衰老的分子机制，论文第一部分通过对造血系统辐射损伤模型骨髓细胞基因芯片结果进行筛选和验证，发现4次跨膜蛋白亚型A3(membrane-spanning 4-domains subfamily A, Ms4a3)和Gsdme(Gasdermin E)可能与辐射起的造血系统长期损伤有关。随后，利用Gsdme-/-小鼠探索Gsdme缺陷在造血系统辐射损伤中的影响，发现Gsdme缺陷对辐射引起的急性损伤和长期损伤均具有一定的保护作用，提示Gsdme可能成为防治造血系统辐射损伤的靶点。 为了阐明衰老巨噬细胞在放射性肺纤维化(radiation-induced pulmonary fibrosis，RIPF)形成中的作用，论文第二部分利用体外照射诱导的骨髓来源单核巨噬细胞(bone marrow-derived monocytes/macrophages，BMMs)衰老模型及局部照射建立RIPF小鼠模型，检测衰老巨噬细胞及其分泌的衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的表达变化，发现体外和体内照射均能够诱导巨噬细胞衰老和SASP分泌增加，并且SASP分泌增加可能与RIPF的发生发展有关，提示衰老巨噬细胞可能成为防治RIPF的靶点。 综上所述，通过对造血和肺组织辐射损伤模型的研究，发现了造血细胞长期辐射损伤尤其是分化异常新的分子机制，这对阐明辐射诱导HSC衰老的分子机制具有重要的理论意义，为长期辐射损伤的防治提供了新的潜在靶点;发现了衰老巨噬细胞在局部照射引起的RIPF发生发展中的作用，为RIPF机制研究提供了新的依据，也为阐明老年性疾病的炎性机制提供了新的思路。
电离辐射;造血干细胞;放射性肺纤维化;衰老巨噬细胞
中国医学科学院北京协和医学院
博士
放射医学
樊飞跃
2019
中文
R818
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）