尿液代谢组个体差异的影响因素研究及其在膀胱癌代谢标志物筛选中的应用
膀胱癌(bladder cancer, BC)的早期发现对于改善BC患者的预后有着非常重要的意义。目前临床上的无创诊断方法主要有尿细胞学检测，影像学检查和一些尿液标志物检查，但其诊断效能较低，尤其是对于非肌层浸润性(non-muscle invasive, NMI)BC。 目的:本文采用高通量液相色谱-质谱联用技术(liquid chromatography-high resolution mass spectrometry, LC-HRMS)探究代谢组的个体差异及其影响因素，并通过控制影响因素探寻BC的诊断标志物。 方法:我们收集清晨第一次中段液，应用LC-HRMS探索尿液代谢组学的个体差异，并探索不同性别和年龄对尿液代谢组的影响。随后采用性别和年龄相匹配的对照组与癌症组相比较以筛选BC，NMIBC和低级别NMIBC的标志物，此外，应用代谢物模型区分高级别和低级别NMIBC。 结果:第一部分包含203例健康成人，6例膀胱良性病变病人和53例无血尿BC病人的尿液样本。个体差异分析提示尿液代谢组相对稳定，而其影响因素包括性别和年龄。探索BC标志物的实验组包括性别和年龄相匹配的44例健康成人和33例BC病人样本，由反式-2-碳烯肉毒碱，丝氨酸-缬氨酸，阿魏酰基-2-羟基腐胺和3-羟基壬酰肉毒碱构成诊断模型，曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.924，外部验证组(26例对照和20例BC样本)证实了其诊断的准确性。第二部分研究包含117例健康人，80例无血尿NMIBC病人和87例血尿NMIBC病人的尿液样本，依然采用性别和年龄相匹配的方式筛选标志物，由4-硫酸化多巴胺，MG00/1846Z，9Z，12Z，15Z/00，门冬氨酰-组氨酸，酪氨酰-甲硫氨酸构成模型诊断NMIBC，在外部验证组中AUC为0.838，由3-羟基-顺-十四烯肉碱，3，16，17-三羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-6-酮，β-皮酮四醇，四氢皮质酮和庚基丙二酸构成模型诊断低级别NMIBC，其AUC为0.899。在NMIBC高低级别的比较中，血尿组和无血尿组的AUC分别为0.827和0.755。 结论:性别和年龄能够影响代谢组，需在实验设计时进行控制，代谢物模型能够诊断BC，NMIBC和低级别NMIBC，并且能够对NMIBC进行分级。
膀胱癌;尿代谢组学;个体差异;非肌层浸润;诊断标志物
中国医学科学院北京协和医学院
博士
外科学（泌尿外科）
纪志刚
2019
中文
R737.14
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）