慢性阻塞性肺疾病的临床评估和CXCR3基因多态性与疾病易感性的研究
第一部分体重指数和胸部CT特征在综合评估慢性阻塞性肺疾病中的价值 目的:依据营养状况和胸部CT影像表现，分析慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的临床特征，并探讨它们在综合评估COPD中的应用价值。 方法:纳入2017年6月至2018年6月在北京协和医院和民航总医院呼吸科就诊的256例COPD稳定期患者，收集人口学资料、身高、体重、吸烟史、急性加重次数，完善肺功能检查及CAT问卷。分析Goddard评分与肺功能、CAT评分、急性加重次数间的关系，并探索不同体重指数分级和各CT表现型COPD患者的临床特征。 结果:在较高体重指数(body mass index，BMI)的COPD患者中，FEV1％pred(F=7.372,P=0.000)、FVC％pred(F=3.192,P=0.025)、FEV1/FVC(F=14.278,P=0.000)、DLco％pred(F=15.777，P=0.000)更高并具有统计学意义，RV/TLC和上一年急性加重次数有更低但无统计学意义。超重(t=5.208，P=0.000)、肥胖组(t=5.856，P=0.000)较体重正常组肺气肿程度明显下降。Goddard评分与肺功能FEV1/FVC(r=-0.230，P=0.022)、DLco％pred(r=-0.531，P=0.000)呈显著负相关;与CAT评分(r=0.244，P=0.021)呈显著正相关。胸部CT表现型E型、M型的BMI、FEV1/FVC和DLco％pred较A型显著降低(P均＜0.0167)。M型在FEV1％pred、FVC％pred、RV/TLC和急性加重次数方面均较A、E两型更差，但无统计学差异。 结论:COPD患者的营养水平与肺功能、肺气肿程度、急性加重次数密切相关;胸部CT严重程度和表型的评估可以为COPD的分型和治疗提供有效的参考依据。 关键词:慢性阻塞性肺疾病;体重指数;肺气肿;Goddard评分 第二部分CXCR3基因多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性的研究 目的:CXC趋化因子受体3(CXC chemokine receptor 3，CXCR3)在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)发生发展中的作用尚不明确。本研究旨在探讨CXCR3单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与COPD易感性及临床特征的关系，并分析CXCR3和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)间的生物学关联。 方法:纳入2017年6月至2018年6月在北京协和医院和民航总医院呼吸科就诊的256例COPD稳定期患者及529例肺功能正常的健康人。采集受试者的人口学资料、吸烟史并行血常规检测，收集COPD患者上一年急性加重次数并完成肺功能检查。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)对71例COPD患者血清行MMP-9及MMP-12水平测定。通过数据库检索CXCR3、MMP-9和MMP-12基因与气道疾病有关的SNP位点，确定CXCR3基因rs2280964和rs34334103位点，MMP-9基因rs17577、rs2250889和rs3918242位点，MMP-12基因rs652438和rs7123600位点，共7个SNP位点，采用SNaPshot技术进行基因分型。通过对等位基因和基因型的比较，分析CXCR3基因多态性与COPD易感性和临床特征的关系，并分析CXCR3和MMPs间的关联。 结果:COPD组和健康对照组在年龄、性别及吸烟的分布上存在显著差异(P值均＜0.05)。MMP-9和MMP-12水平与急性加重次数呈显著正相关(MMP-9:r=0.316，P=0.012;MMP-12:r=0.335，P=0.007)。位于CXCR3基因的rs2280964突变纯合子TT型较CC型发生COPD的风险更高(P=0.011，OR=2.247，95％CI:1.204-4.194)。性别分层后，rs2280964突变纯合子在男性中的作用更显著(P=0.005，OR=2.644，95％CI:1.348-5.186)。本研究未发现其他SNP位点与COPD发病的关系。rs34334103位点与FEV1/FVC显著相关(P=0.012)。MMP-9rs17577位点和MMP-12rs7123600位点与外周血嗜酸性粒细胞比例有关(P均＜0.05)。CXCR3rs2280964位点与COPD患者血清MMP-9浓度密切相关(P=0.026)，且TT型较CC型MMP-9水平明显升高(762.0±483.2vs487.3±281.5ng/ml，P=0.04)。MMP-9rs2250889位点CC基因型和MMP-12rs7123600位点AA基因型的COPD患者血清MMP-9水平有明显升高。通过广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction，GMDR)分析CXCR3、MMP-9和MMP-12基因之间的联系，未发现基因-基因交互作用。 结论:CXCR3基因单核苷酸多态性与COPD易感性及临床特征密切相关，也是影响COPD患者血清MMP-9水平的重要因素。CXCR3相关研究进展为COPD的发病机制及治疗靶点提供了方向。
慢性阻塞性肺疾病;CXCR3基因;基因多态性;疾病易感性;金属基质蛋白酶
中国医学科学院北京协和医学院
博士
呼吸病学（专业型）
高金明
2019
中文
R563.9
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）