小于胎龄儿追赶生长特点及重组人生长激素治疗对糖脂代谢的影响及机制的初探
第一部分小于胎龄儿追赶生长特点及影响因素分析 目的 研究河北省廊坊地区小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)出生后追赶生长的特点以及相关影响因素。 方法 以2012年1月至2013年1月在河北省廊坊市妇幼保健中心出生的新生儿为研究对象，根据出生体重分为SGA组、适于胎龄儿(appropriate for gestational age，AGA)组、大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)组，收集出生时至2岁的随访资料。统计分析SGA出生后追赶生长特点以及相关影响因素。 结果 研究共纳入SGA661例(8.3％)、AGA6，571例(82.5％)和LGA729例(9.2％)。SGA组2岁时矮小的比例为0.9％，与AGA组(0.6％)和LGA组(0.3％)相比无统计学差异。SGA追赶生长主要发生在出生后1年内，出生后6个月时SGA组身长增长速度为36.17±4.79cm/年，显著高于AGA组(35.47±3.98cm/年)和LGA组(34.51±4.52cm/年)，P均小于0.001;出生后12个月时，SGA组身长增长速度降至17.46±3.53cm/年，仍高于AGA组(16.94±3.53cm/年)和LGA组(17.03±3.60cm/年)，P均小于0.001;18个月和24个月时，三组身长增长速度无统计学差异。相关性分析显示，SGA组1岁内身长增长速度与出生体重、出生身长、Apgar评分呈负相关;与胎盘重量呈正相关(r=0.116，P=0.044)，而与胎儿胎盘重量比(fetal/placental weight ratio，F/P)比值呈负相关(r=-0.216，P＜0.001)。 结论 99.1％(655/661例)SGA儿童在2岁时完成追赶生长，且追赶生长主要发生在出生后1年内。SGA追赶生长受多种因素的影响，包括出生身长、体重及Apgar评分等。SGA追赶生长与胎盘重量呈正相关，而与F/P比值呈负相关，提示胎盘不适当过重不仅参与SGA的发生，还可能与SGA远期预后相关，具体机制仍需进一步研究探讨。 关键词:小于胎龄儿;追赶生长;胎儿胎盘重量比 第二部分小于胎龄儿重组人生长激素治疗评价及生长激素激发试验与治疗反应的相关性 目的 回顾性分析SGA矮小儿童重组人生长激素(recombination human growth hormone，rhGH)治疗效果及对体重的影响，以及生长激素(growth hormone，GH)激发试验与矮小患儿治疗反应之间的相关性。 方法 回顾性收集2013年1月至2018年5月北京协和医院内分泌科就诊的45例SGA、36例孤立性生长激素缺乏症(isolated growth hormone deficiency，IGHD)和24例特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)患者临床资料，分析rhGH治疗后身高增长情况以及对体重的影响。根据左旋多巴GH激发试验和胰岛素低血糖GH激发试验结果将患者分为GHD组和非GHD组，分析GH激发试验结果与治疗反应之间的相关性。 结果 (1)SGA组rhGH治疗前平均年龄为7.6±2.9岁，骨龄为5.0±2.9岁，均低于IGHD组，但与ISS组相比无统计学差异。治疗前SGA组身高标准差比值(standard deviation score，SDS)为-2.7±1.0，与IGHD和ISS相比均无统计学差异。 (2)rhGH治疗后三组身高增长速度均较治疗前显著提高，在治疗6个月后三组身高SDS均显著高于治疗前，P均小于0.05。 (3)有69例矮小患儿完善GH激发试验，9例SGA中有3例同时合并GHD。GHD组治疗第1年身高增长速度与两种GH激发试验峰值及曲线下面积(area under the curve，AUC)呈负相关，校正性别、年龄、骨龄和体重后，仍与两种激发试验的AUC以及胰岛素低血糖GH激发试验峰值呈负相关，r分别为-0.515、-0.623和-0.623，P分别为0.041、0.009和0.010。而在非GHD组并无此相关性。 (4)SGA组rhGH治疗前体重SDS为-1.8±0.9，治疗3个月时增至-1.5±0.9，(P=0.014)，治疗6、9和12个月时也均高于治疗前水平，但治疗前后BMI及BMISDS均无统计学差异。 结论 SGA患儿rhGH治疗后身高SDS较治疗前显著增加;SGA可同时合并GHD，GH激发试验有助于筛查，并可一定程度预测GHD患儿治疗第1年的治疗效果，但并不能预测非GHD患儿的治疗效果，对于SGA和ISS患儿，有必要寻找GH/IGF-1轴以外可能造成身材矮小的病因。SGA患儿rhGH治疗后随着身高的增加，体重也明显增加，但BMI并无统计学差异，具体生理调控机制及对SGA长期代谢的影响有待进一步研究。 关键词:矮小症;生长激素激发试验;生长激素缺乏症;特发性矮小症;小于胎龄儿 第三部分重组人生长激素治疗对小于胎龄儿血清代谢组学和肠道菌群的影响 目的 研究rhGH治疗对SGA和GHD患儿肠道菌群以及代谢组学的影响，探讨SGA和GHD患儿rhGH治疗后，肠道菌群变化在糖脂代谢调控中的作用。 方法 本研究为前瞻性观察性研究，纳入12例初治的矮小患儿，包括8例SGA和4例GHD，启始rhGH治疗后每3个月随访1次，随访至rhGH治疗6个月。收集治疗前后身高、体重、实验室检查等临床资料，以及血清标本和粪便标本。应用超高效液相色谱-质谱联用技术进行血清代谢组学分析，应用16sDNA测序技术对肠道菌群进行分析。应用SPSS22.0软件进行统计学分析。 结果 (1)SGA和GHD患儿治疗前体重SDS为-2.52(-3.25，-1.53)，治疗3个月和6个月时分别为-1.42(-1.86，-0.79)和-1.52(-1.88，-0.85)，均显著高于治疗前(P＜0.01)，但BMISDS与治疗前相比并无显著差异。 (2)rhGH治疗3个月时空腹胰岛素、HOMA-IR和HbA1c均较治疗前显著升高，6个月时仍显著高于治疗前，但与3个月时相比无显著性差异。治疗后脂蛋白(a)显著升高，游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)呈增加趋势，治疗6个月时HDL-C显著低于治疗前;治疗前后TC、TG和LDL-C无统计学差异。 (3)rhGH治疗3个月时血清代谢组与治疗前相比并无显著性差异，治疗6个月时，脯氨酰基-羟脯氨酸和异亮氨酸-羟脯氨酸等5种二肽类代谢物较治疗前显著升高，而前列腺素D2、8-异前列腺素E1等7种脂肪酰基类代谢物显著降低，此外Estradiol-17alpha3-D-glucuronoside等14种代谢物质也显著降低。 (4)rhGH治疗前后SGA和GHD患儿肠道菌群门(Phylum)水平均主要由p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria和p_Actinobacteria构成，治疗前Firmicutes/Bacteroidetes比值为1.51，治疗3个月时为1.40，治疗6个月时降为1.28。治疗前后Alpha多样性指数无显著性差异，但治疗6个月时Beta多样性指数较治疗前显著下降(P＜0.001)。组间差异物种分析T-test结果显示，rhGH治疗6个月时较治疗前有显著变化的菌属共52个，其中p_Firmicutes有24个，p_Bacteroidetes有3个，p_Proteobacteria有12个，p_Actinobacteria有9个。LEfSe结果显示，rhGH治疗6个月后，g_Hungatella等10个OTUs显著增加，g_Blautia和g_Anaerostipes等40个OTUs显著减少。 (5)rhGH治疗后p_Firmicutes中的g_Blautia进行性下降，治疗前平均比例为6.8％，rhGH治疗3个月时为5.6％，6个月时降至3.2％。Spearman相关分析示，HbA1c和FFA的变化与g_Blautia的变化呈负相关(r=-0.928，P=0.008;r=-0.943，P=0.005)，校正IGF-1的差异后，FFA的变化仍与g_Blautia的变化呈负相关(r=-0.892，P=0.042)。 结论 SGA和GHD矮小患儿rhGH治疗后糖脂蛋白质代谢均出现明显变化，多种脂类或脂类样代谢物质显著降低，其中包括前列腺素D2、8-异前列腺素E1在内的多种花生四烯酸代谢产物，而脯氨酰-羟脯氨酸和异亮氨酰-羟脯氨酸等5种二肽类代谢物质显著升高。rhGH治疗6个月后肠道菌群Alpha多样性指数较治疗前无明显变化，但Beta多样性指数显著下降，变化的肠道菌群主要来自p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria和p_Actinobacteria。rhGH治疗后FFA的变化与g_Blautia的变化呈负相关。
小于胎龄儿;生长激素缺乏症;重组人生长激素;糖脂代谢;生长特点
中国医学科学院北京协和医学院
博士
内科学（内分泌与代谢病）
潘慧
2019
中文
R174
2020-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）