氢氯噻嗪共晶溶出规律研究
近年来，随着人们饮食结构的改变与人口老龄化的出现，高血压因其容易导致心脑血管疾病已经成为危害人类健康的一大重要因素。氢氯噻嗪是治疗此类疾病的一线药物，其本质是一种利尿剂。但氢氯噻嗪的溶解性较差，进而影响溶出度与生物利用度，使其不能达到足够的药效。本文通过合成药物共晶的方式探究氢氯噻嗪热力学性质与溶出度。 采用激光动态法测量了氢氯噻嗪在十种纯溶剂（甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈，乙酸乙酯，水，仲丁醇，正戊醇，异丁醇）和两种混合溶剂（甲醇+水、乙腈+正丙醇）在常压下、温度范围为10-50℃的溶解度。在本文所测定的十种纯溶剂中，氢氯噻嗪的溶解度都随着温度的升高而增大，且溶解度按从大到小的顺序排列为:甲醇＞乙腈＞乙醇＞乙酸乙酯＞正丙醇（异丙醇）＞仲丁醇（异丁醇）＞正戊醇＞水。在甲醇+水混合溶剂中，氢氯噻嗪的溶解度随着水的加入而减小;而在乙腈+正丙醇混合溶剂中，氢氯噻嗪的溶解度呈现出先增大再减小的趋势，当乙腈的初始摩尔分数为0.6时，氢氯噻嗪有最大的溶解度。使用Apelblat方程、λh方程和NRTL方程对实验结果进行了拟合，拟合效果良好。根据溶解度数据，计算出了氢氯噻嗪溶解过程的热力学参数，探究了氢氯噻嗪的溶解过程。 采用蒸发结晶法和加液研磨法制备了氢氯噻嗪与烟酸、4'，4-联吡啶、吡嗪酰胺、氧烟酸的共结晶物。使用X射线衍射技术(XRD)观察到四种产物均出现新的衍射峰，且均有原衍射峰的消失，初步认定生成了共晶;使用差示扫描量热法(DSC)发现四种产物均出现了新的吸热峰，即产物具有新的熔点，进一步认定生成了共晶;使用光学显微镜分析晶体表面的形态，发现产物与两种组分的形态不同。结合三种定性分析方法，确定生成了四种共晶。 采用紫外分光光度计探究了氢氯噻嗪在水、模拟胃液、模拟十二指肠液、模拟肠液四种溶出介质中浓度与吸光度的关系，即标准曲线;进而探究了氢氯噻嗪和氢氯噻嗪-氧烟酸共晶在四种溶出介质中的溶出度与时间的关系，即溶出曲线。氢氯噻嗪与氢氯噻嗪-氧烟酸共晶在本文所测四种溶出介质中的溶出度随时间的增长而增大，且共晶的溶出度明显比原料药物氢氯噻嗪的溶出度高，说明共晶的形成增大了原料药物的溶出度。氢氯噻嗪-氧烟酸共晶在本文所测的四种溶出介质中的溶出度都出现了先增大后减小的现象，符合“弹跳-伞降”模型。 本文通过合成药物共晶的方式增大了原料药物氢氯噻嗪的溶出度，为进一步增大原料药物的生物利用度增加了前期研究的数据。
氢氯噻嗪;溶解过程;热力学参数;生物利用度
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
王水
2019
中文
R972.4
2019-09-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）