金团簇与癌症相关半胱氨酸蛋白酶相互作用的分子机制研究
半胱氨酸蛋白酶(EC3.4.22)又称巯基蛋白酶，因其催化活性位点含有半胱氨酸氨基酸(Cys)而得名，其中类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶超家族是其最大家族，成员包括木瓜蛋白酶、组织蛋白酶B、H、K等。研究表明组织蛋白酶B(CB)活性在癌症中上调和过表达，使其成为癌症的理想标记物，组织蛋白酶B活性过表达能加速细胞外基质和基膜成分的降解，有助于癌症细胞的侵袭和转移，是癌症诊断、治疗和预后评估的重要指标，抑制蛋白酶活性有助于癌症治疗。近期的研究发现，多肽包覆的金团簇(AuPC)可以靶向抑制半胱氨酸蛋白酶活性并诱导癌症细胞凋亡，然而，金团簇与这些蛋白酶的结合位点和相互作用机制的细节研究仍然缺乏，在实验上很难确定靶向结合位点的具体信息。结合位点和相互作用机制在配体与蛋白受体结合的过程中起主要作用，因此，确定结合位点和相互作用机制对药物设计至关重要，已成为纳米靶向药物设计的瓶颈。本论文通过分子对接和分子动力学模拟，研究金团簇与类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶之间的相互作用分子机制。 本论文工作主要由两个方面构成，首先构建了靶向半胱氨酸蛋白酶的金团簇模型，通过分子对接软件AutoDock Vina和ZDOCK以及分子动力学模拟软件NAMD2研究金团簇与靶蛋白组织蛋白酶B之间的结合位点和相互作用机制，验证结合稳定性;然后使用了副本交换分子动力学（REMD）加速采样方法对替代酶木瓜蛋白酶与金团簇的结合机制进行了研究。 金团簇主要通过静电相互作用和疏水相互作用与靶蛋白结合，带电氨基酸和疏水氨基酸在结合过程中起关键作用;通过结合能和结合位点的分析发现金团簇位于类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶活性位点所在裂缝附近时，结合更稳定;由于组织蛋白酶B特有结构闭合环的存在，导致金团簇与其的结合稳定性弱于木瓜蛋白酶。 进一步分析发现，金团簇主要通过氢键、盐桥和疏水相互作用与蛋白酶结合，而静电效应在其中起到至关重要的作用。研究结果表明金团簇能稳定结合类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶，可以抑制蛋白酶活性，金团簇具有成为癌症靶向治疗新型药物的潜力，为治疗方案的制定提供指导。研究所得结果可以推广到含金化合物与类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶之间相互作用的分子细节、分子相互作用机制和微观机理，既可以为实验提供理论依据和指导，又能够突破实验的微观表征极限，为新型癌症治疗药物设计提供新思路，为纳米材料生物效应新应用提供依据，通过深入研究生命现象本质规律，从而促进科学技术和医学医疗的发展，具有重要的生物学研究意义。
恶性肿瘤;金团簇;半胱氨酸蛋白酶;结合位点;分子间相互作用
山东大学
硕士
材料物理与化学
段秀兰;赵丽娜
2018
中文
R979.1
71
2018-09-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）