抗白血病药物达沙替尼衍生物的分子设计与修饰合成研究
慢性粒细胞白血病是威胁人类健康的重要疾病。达沙替尼作为治疗慢性粒细胞白血病的常用药物，是一种酪氨酸激酶抑制剂，可直接抑制激酶活性和细胞增殖，但其对突变体T315I却无效。因此开发新型激酶抑制剂具有重要的意义。分子对接作为一种被广泛应用的计算机辅助药物分子设计方法，在药物设计过程中发挥重要作用。 本文利用计算机辅助药物分子设计和点击化学原理，设计并合成一系列的含三氮唑结构的达沙替尼衍生物。使用Autodock对接软件分析，与达沙替尼比较，所设计的衍生物理论上存在潜在的生物活性。与此同时，以丙炔酸和14种芳胺为原料制备N-芳基丙炔酰胺，并对反应条件进行优化，最终确定了8种芳胺分别与丙炔酸反应制备8种N-芳基丙炔酰胺模块，同时以2-甲基-4，6-二氯嘧啶和烷基哌嗪制备3种4-叠氮基-6-(4-烷基哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶模块。最后用铜催化的点击化学反应将两模块对接，成功合成出24个未见文献报道的含三氮唑结构的达沙替尼衍生物分子。结构均经1H NMR、13C NMR、IR和HRMS表征，后续将完成活性测试与比较，这些化合物可以作为先导化合物用于进一步开发能够克服对伊马替尼耐药的新型抑制剂。
抗白血病药物;达沙替尼;分子设计;合成工艺
北京化工大学
硕士
化学
李顺来
2018
中文
TQ460.6
137
2018-09-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）