金属离子力场参数开发及其在超分子化学中的应用
金属和金属离子在自然界中无处不在，并且拥有庞大的化学多样性。由于金属具有低电负性，易于电离并且具有高度反应活性，使得它们可以参与许多独特的反应或催化过程。金属及其离子在化学、地球化学、生物化学以及材料科学等领域发挥着极其重要的作用。蛋白质数据库(PDB)中大约三分之一的结构含有金属离子。在超分子化学中，各种各样由金属离子配位作用而形成的纳米超分子是重要的分子容器。然而，在目前的经典力学模拟手段中，金属离子的参数化模型仍然存在很多问题，这严重制约了人们对由蛋白-辅因子主导的生物过程以及金属配位诱导的超分子化学的理论研究。本论文结合数学、计算机科学以及生物信息学的理论和方法，研究了以下问题:(1)如何用经典力场较准确地描述金属辅因子与蛋白的相互作用;(2)如何正确描述金属配位纳米胶囊的自组装以及客体封装行为。本论文的工作为超分子化学的理论研究（建模与模拟）提供了新的方法和知识。论文的主要工作如下: 1.Mg2+离子的虚拟原子(CaDA)模型参数的精炼。我们提出了一个简单可靠的用于精炼CaDA模型范德华作用参数的算法，并用该算法成功优化了前人提出的Mg2+CaDA模型的参数。在进行参数精炼的时候，我们首创性地使用了一个较为精确的质子水合自由能来修正Mg2+水合自由能的实验值。在对水合自由能的计算中引入了对PME方法以及真空-水界面的修正，保证了水合自由能计算的准确性。优化得到的Mg2+CaDA模型可以较为精确地同时重复出实验上观测到的Mg2+的水合配位距离、配位数以及水合自由能。本工作提出的参数精炼方法可以应用于同一金属离子模型在不同力场（不同的势函数表达式与不同的计算规则）中的再优化，扩大金属离子模型的应用范围。 2.二价六配位金属阳离子的CaDA模型力场参数开发。我们在参数精炼方法的基础上提出了一套力场参数开发的方法。该方法兼顾考虑了金属离子的水合自由能、配位距离以及配位数。通过对参数空间的扫描、对自由能曲面以及配位距离曲面的重构及实验值的投影来完成新参数的开发。经过该参数开发方法所开发得到的11种二价六配位金属离子(Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Cd2+、Sn2+以及Hg2+)的CaDA模型，首次实现了对金属离子的水合自由能、配位距离以及配位数的准确重复，模拟性能得到大幅提高。 3.CaDA模型模拟性能的综合评价。我们对新开发的CaDA模型在生物超分子体系中的模拟性能进行了综合地评价。在预测水交换速率常数的性能方面，所有不以该指标为开发目标的模型都预测出了不正确的水交换速率常数:CaDA模型会低估水交换速率常数;而点电荷模型会高估水交换速率常数。在双核金属-辅因子体系中，本工作开发的CaDA模型具有较高的模拟性能，可以较为准确地重复出相应的配位结构，达到与共价连接模型类似的程度。重要的是，本模型能得到较为合理的辅因子氢键网络。但是对双核金属间距以及羧基侧链的配位模式重复得不够好。在单核金属-辅因子体系中，所有测试的模型都能得到比较好的结果。在金属替代体系中，本工作开发的CaDA模型的模拟性能是最好的。但是，受限于模型本身的理论层次，按照六配位开发的模型无法模拟非六配位的体系。总体来看，新开发的CaDA模型具有更为优越的模拟性能，在一定程度上实现了经典力场对金属辅因子与蛋白的相互作用的准确描述。 4.金属配位纳米胶囊M2L4的自组装行为及超分子结构转变的研究。我们提出了使用CaDA模型以及隐式溶剂模型偶联模拟退火的方法来模拟计算金属配位纳米胶囊的自组装。从分子动力学(MD)模拟结果中我们得出，M2L4纳米胶囊的自组装遵循最小势能原理。M2L4纳米胶囊的自组装过程是自发的，从无序到有序，从势能较高到势能较低的过程。在自组装的过程中存在许多中间体及亚稳定状态。M2L4纳米胶囊的自组装也是一种逐步自组装的行为。在M2L4纳米胶囊自组装的过程中，会逐步从M2L2纳米环转变为M2L3纳米笼，再从M2L3纳米笼转变为M2L4纳米胶囊。M2L4纳米胶囊的自组装进程中存在超分子结构的动态转化。局部瞬时配体浓度升高会促进M2L2纳米环向M2L4纳米胶囊转化，而当体系中形成了M2L4纳米胶囊之后，局部瞬时金属离子浓度升高同样会促进M2L4纳米胶囊向M2L2纳米环转化。M2L3纳米笼则作为转化的过渡状态存在。当可用金属离子的浓度减小到一定程度之后，M2L4纳米胶囊和M2L3纳米笼很难再转化为M2L2纳米环，最终形成了稳定的M2L4纳米胶囊。 5.金属配位纳米胶囊M2L4的客体封装行为的研究。我们使用MD模拟的方法对动态自组装（超分子结构转化）过程中的客体封装行为进行了模拟，并成功重复出两种富勒烯分子竞争封装的过程。最终成功预测了动态自组装过程中出现的不同超分子结构对客体封装的选择性，与实验观测的现象完全吻合。我们得到如下结论:纳米胶囊对富勒烯客体分子封装的驱动力源自于π-π堆积作用，并且该过程遵循最小势能原理。富勒烯的封装能力和选择性高度依赖于客体分子的形状和体积大小，以及组装体的超分子结构。M2L4和M2L3纳米胶囊（纳米笼）对球形且体积小的富勒烯C60具有高选择性，而M2L2金属环则对椭球形和体积较大的富勒烯C70具有略高的选择性。在响应周围环境改变的动态结构转变过程中，富勒烯的释放是由于M2L2金属环的开放结构导致π-π堆积作用及封装能力被削弱而引起的。
金属配位纳米胶囊;自组装行为;客体封装行为;超分子结构;力场参数
北京化工大学
博士
化学工程与技术
谭天伟
2018
中文
TB383
173
2018-09-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）