结构和立体化学多样性的2，6-二取代哌啶的合成研究
在自然界中，含氮的杂环类化合物具有极其广的分布。在这些含氮杂环化合物中，结构和立体化学多样性的2，6-二取代哌啶是其重要的组成部分。它不仅作为许多生物活性天然产物的核心骨架，还在医药和农药领域具备很广阔的应用前景。很多2，6-二取代的哌啶衍生物因为有着很好的生物活性，已经吸引了许多科学家对此进行研究。 其传统的合成方法经过了过去很多年的发展，已经相当全面，合成路线非常之多。但基本都是依赖于各种官能团的转换，而且很多都是涉及合成路线当中的一步反应，仅存在很少的几个例子，所展现出来的底物范围也非常有限。除此外，使用碳氢官能团化的方法合成立体选择性的2，6-二取代哌啶也有很多报道。并且总结起来可分为α氨基阴离子的途径和碳氢活化的途径。然而，前者需要试剂量的强碱，后者偶联试剂种类仅为芳基且选择性也一般，并且两者主要都只能提供顺式的产物。 为此，我们希望发展一种通过α氨基阳离子途径的氧化碳氢官能团化的方法，合成结构和立体化学多样性的2，6-二取代哌啶类衍生物。但同时我们也面临许多需要攻克的难题，以及需要对反应进行深入探索。具体如下: 我们首先确定了氨基甲酸酯保护的四氢吡啶做为反应底物，苯乙炔的三氟硼酸钾试剂做为亲核试剂。以此为模型反应，对氧化剂的种类进行了探索，最终确定了能提供最高产率和选择性的TEMPO+BF4-做为最合适的氧化剂。并在确定的亲核试剂和氧化剂的基础上，对底物的保护基和溶剂的种类进行了优化，从而确定了最佳的反应条件，以得到最好的产率和选择性。 然后，我们对反应进一步进行拓展。在亲核试剂种类的多样性上，选择了各种取代的芳炔基及烷基的三氟硼酸钾试剂，以及广泛应用的烯丙基硅试剂，实现碳氢炔基化和烯丙基化。在底物范围上，设计了含各种种类的官能团类型和各种形式侧链基团的底物，以控制得到单一立体选择性的顺式或反式的2，6-二取代四氢吡啶。 最后，为了进一步证明方法的实用性，我们又进行了合成应用方面的研究。通过一些列实验充分展示我们所发展的方法可以用来快速地合成结构和立体化学多样性2，6-二取代哌啶衍生物，高效构建天然产物类似物库。并且，我们也对反应机理进行了研究，解释了分别得到顺式和反式2，6-二取代四氢吡啶的原因。 我们成功地发现了一种能够对α取代的氮酰基保护四氢吡啶进行立体选择性的氧化碳氢官能团化的化学方法。该方法能够选择性地合成顺式和反式的2，6一二取代的四氢吡啶和哌啶类的衍生物，不需要加入任何金属，能兼容非常多的官能团种类，拥有非常高的区域和立体选择性。这种方法在合成天然产物和其类似物以及构建化合物库方面可能会有很好的应用前景。
2,6-二取代哌啶;立体选择性;氧化碳氢官能团化;天然产物;生物活性
山东大学
硕士
药学
刘磊
2017
中文
TQ460.31
165
2017-09-12（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）